肝豆状核变性合并妊娠并发急性肝衰竭一例及文献复习

于彦超，金镇

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔森氏病（Wilson’s disease）是铜代谢异常的常染色体隐性遗传病。铜在多个器官中积累诱导氧化应激、基因表达，抑制蛋白质表达和线粒体功能。HLD与肝、肾、肌肉骨骼和神经精神障碍有关。未经系统治疗的患病女性自然妊娠的可能性低，无法达到自然生育的患者可借助辅助生殖技术。本文报道中国医科大学附属盛京医院（我院）诊治的1例HLD合并妊娠，围手术期出现急性肝衰竭和溶血表现的诊治过程，并对相关文献进行复习。

1 病例报告

患者 女，30岁，因孕32周，阴道少量出血伴不规律下腹紧缩感10 h，于2019年5月31日就诊于我院急诊，患者平素月经规律，经期7 d，周期30～40 d，末次月经2018年10月19日。孕1产0，孕期血糖、血压正常，孕期未行胎儿染色体相关检查。患者孕28周发热腹胀，天冬氨酸氨基转移酶（AST）80 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）90 U/L，总胆红素（BilT）187.5μmol/L，总胆汁酸（TBA）50.85μmol/L，辅以丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂（思美泰，1 000 mg/次，2次/d）静脉输液保肝、补锌、输注白蛋白等治疗2周后症状好转。患者2007年于合肥市诊断为HLD。2007年因肝硬化、脾肿大和门脉高压进行部分脾切除术。患者长期规律口服青霉胺、肝豆灵驱铜治疗，孕期自行停药，孕28周规律口服青霉胺0.25 g/次，2次/d，规律口服2周。追问家族史，患者无兄弟姐妹，否认三代以内有相似疾病发生。

患者生命体征平稳，无发热。腹部检查无压痛，腹部膨隆，浮肿阳性（++），四肢偶有不自主震颤，头部抖动，周身皮肤及巩膜黄染，角膜色素环（K-F环）阳性（+）。B型超声（B超）示：臀位，余未见异常。患者血生化检查：乙肝五项检查显示乙肝表面抗体阳性，余阴性。AST 84 U/L，ALT 85 U/L，BilT 228.3μmol/L，TBA 80.4μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）184 U/L，凝血酶原时间24.7 s，C反应蛋白103.4 pg/mL，铜蓝蛋白0.101 g/L（参考范围0.27～0.47 g/L），全血铜9.31 μmol/L（参考范围7.12～21.29μmol/L），24 h尿铜2 972.97μg（参考范围为每24 h 10～60μg）。予以降黄保肝、抗炎、硫酸镁、促胎肺成熟治疗。患者因臀位伴规律下腹紧缩感于孕32+2周全麻下行剖宫产娩出一女活婴，1分钟Apgar评分5分，5分钟 Apgar评分9分。术中可见各层创面易出血，羊水Ⅲ度浑浊，淡黄色腹水500 mL，胎盘胎膜黄染。术后病理胎盘胎膜未见明显异常，新生儿外周血染色体检查正常。术后予以患者青霉胺0.25 g/次，2次/d口服。输注血浆、冷沉淀纠正凝血功能异常，该患者血小板最低88×109/L，血栓弹力图提示凝血功能及血小板聚集功能正常，无严重出血倾向，无明显血液灌流禁忌证，遂予以血液灌流降低胆红素。血红蛋白持续性下降达56 g/L，上下腹部和盆腔计算机体层摄影（CT）示肝硬化、腹水、门静脉高压伴侧枝循环形成，且腹水进行性增多，无明确积血、出血征象。予患者血液灌流、保肝、抗炎等对症治疗。术后切口愈合良好顺利出院。随访半年病情稳定，青霉胺逐渐加量，维持剂量0.25 g/次，4次/d。

2 讨论

2.1 HLD的发病机制及临床特点 HLD的致病基因位于染色体13q14.3的ATP7B，致病基因携带者约为1/150～1/90[1]，世界范围的发病率为1/100 000～1/30 000[2]。人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）显示与HLD有关的ATP7B基因突变有894种[3]，其中在发病机制中起作用的大多数是错义突变[4]。该基因在血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CER）的合成和铜排泄过程中起关键作用[5]。

铜是一种必需的微量元素。正常饮食含铜1～2 mg/d[6]。正常成年人的铜含量为50～500 mg，其中5%～10%存在于血液中。CER是血液中铜的主要载体。在血循环中，约95%的铜与CER结合，少量铜与白蛋白和组氨酸结合[7]。肝脏是铜的主要贮存器官。大约85%～95%的铜通过胆道排出[6]。HLD患者CER合成减少和胆道排铜障碍，导致铜离子在角膜、肝脏、脑等部位沉积，引起角膜K-F环；肝损伤或肝硬化等肝脏疾病；神经系统运动迟缓，如不自主运动和共济失调，早期表现为震颤和口咽功能障碍，如口齿不清和发音困难[8-9]。处于生育年龄的女性由于肝毒性可能出现月经不调[10]，肝硬化患者的自然流产率为30%～40%[11]。HLD患者可能存在内分泌功能紊乱，如习惯性流产、不孕和性发育迟缓。其原理与含铜宫内节育器相似，子宫内膜铜的积累影响受精卵着床。HLD和肝病患者的卵巢功能可能因睾酮升高和雌二醇降低而受损。

HLD急性肝功能衰竭患者通常会发生如下生化指标改变[12]：①血清、尿液、肝脏中铜水平升高；②转氨酶水平轻度升高；③总胆红素水平升高；④血红蛋白降低，血清中碱性磷酸酶水平降低。HLD急性肝功能衰竭的特征是急性血管内溶血性贫血。临床上，HLD急性肝衰竭的诊断很困难，因为类似的症状和体征可能出现在其他疾病中。在未确诊HLD孕妇中，急性肝衰竭伴溶血可能是HELLP综合征。HLD患者存在发生血小板减少、出血、凝血障碍、胎盘早剥等其他并发症的风险[13]。HLD溶血是氧化损伤、红细胞代谢改变和坏死性肝细胞释放的铜的毒性作用导致的抗氧化能力严重受累造成的[12]。有文献提出，HLD患者约25%出现溶血。在分娩过程中可出现急性肝病和溶血表现，与溶血、肝酶升高、低血小板综合征（HELLP综合征）相似，本病例症状体征与此相似。碱性磷酸酶低水平是HLD急性肝衰竭的重要参数[14]，碱性磷酸酶与总胆红素比值低于2.0在诊断HLD急性肝衰竭中具有100%的敏感度和特异度。可见生化检查结果在诊断HLD急性肝衰竭及与HELLP综合征的鉴别诊断是十分重要的。

2.2 妊娠合并HLD的治疗 HLD患者必须低铜饮食和治疗。对计划妊娠女性，应优化治疗方案，继续口服锌和铜螯合剂，如青霉胺和曲恩汀。HLD的首选药物是青霉胺，是治疗肝脏受累患者较有效的药物，能明显改善肝脏合成功能。曲恩汀能促进尿铜排泄，锌盐抑制肠道对铜的吸收[15]。但妊娠期使用铜螯合剂是否有致畸作用存在争议。螯合物过度和母体铜缺乏是影响胎儿发育的高危因素[16]。

有文献提出妊娠期HLD患者应继续口服青霉胺，有必要在妊娠早期减轻青霉胺的剂量以降低胎儿致畸风险[17]，HLD患者青霉胺的剂量为0.75～1.5 g/d，妊娠期患病女性剂量应减少25%[18]。也有研究提出，HLD患者在妊娠最后3个月将青霉胺剂量降到0.3～0.6 g/d，这既有利于剖宫产或会阴切开术后产妇伤口愈合，也可以避免胎儿铜含量不足。据报道，妊娠期间停用青霉胺会导致HLD恶化[18]。显然本例患者不应在妊娠期停用青霉胺。母体HLD应避免母乳喂养，因为螯合剂和锌盐都可能在母乳中排泄，干扰婴儿的铜代谢[19]。大多数人群中，青霉胺可以长期安全服用，用药期间需密切监测不良反应和药物依从性。青霉胺治疗可能会引起严重的中性粒细胞减少症，可导致严重的并发症甚至死亡[20]，患者还会出现与青霉胺干扰胶原蛋白和弹性蛋白有关的各种皮肤损伤[21]。妊娠期间，HLD患者应密切监测肝功能、尿铜和神经症状，必要时对症治疗。

由于涉及多器官、多系统，且临床异质性大，需要多学科培养足够的专业知识来诊断和治疗HLD孕妇。总之，HLD患者妊娠期应加强检测，定期产前检查、合理判断终止妊娠时机，对确保母婴安全、改善预后尤为关键。