肥胖对生育和不孕的影响

康桂娟，孔祥玲

临床上通常将体质量指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m2定义为肥胖。由于年龄不同、肌肉含量和种族不同，肥胖的界定也不同，因此单独用BMI评价并不全面，还应该考虑到腰围（waist circumference，WC）、皮肤褶皱厚度、身体阻抗和身体成分。虽然这些指标各有利弊[1]，但临床实践和文献报道目前仍然用BMI对肥胖进行分类。许多潜在的结局指标都可用于评价生殖健康，最常用的是与生育和不孕有关的。2017年国际词汇定义生育为“获得临床妊娠的能力”，而不孕症则定义为“在规律的、无保护的性生活12个月后仍未获得临床妊娠的疾病”。不孕症被世界卫生组织（WHO）认为是生殖系统的疾病和缺陷。在人口报告中，经常用总生育率（total fertility rate，TFR）来反映女性的平均生育数量[2]，除此之外，还有一些指标也反映了生殖健康方面的问题，但尚未被应用，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、异常子宫出血、子宫内膜异位症、勃起功能障碍和生殖系统恶性肿瘤。无论是代谢、生育还是不孕都是复杂的研究课题，本文将综述肥胖与生育和不孕之间关系的现有证据。

1 流行病学

1.1 肥胖的全球流行 超重和肥胖已呈现全球大流行的趋势。尽管全世界所有国家都受到影响，但由于社会经济、体型特点、环境和地域等方面存在较大的异质性，各国肥胖发生流行的原因相当复杂[3]。最近的一项全球肥胖疾病负担数据表明，在过去40年里，超重和肥胖的人口分别增加了50%和80%[4]。更引人注目的是，全球健康观察最近宣布，2016年成年男女超重的比例为40%，而儿童和青少年超重者占儿童总人口的18%。2013年全球肥胖人口为21亿[5]，2012年肥胖及其相关疾病的花费成本约2.1万亿美元，这些疾病包括2型糖尿病、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、高血压、血脂异常、代谢综合征和13种不同类型的恶性肿瘤，如食管癌和子宫内膜癌等[6]。

1.2 全球生育率 与此同时，全球TFR一直在下降。1960—2015年，TFR从女性平均生育5孩下降到2孩，工业化国家的下降趋势最为明显，而撒哈拉以南非洲等地区继续保持较高的生育率。不孕症的发病率很难统计，因为需要获得避孕药、避孕工具的使用以及生育计划等信息。截至2012年，全球估计有4 850万对不孕夫妇。1990—2010年，原发不孕的发病率相对稳定，约2%有生育要求的女性被确诊为原发不孕，而继发不孕女性约10%。另一方面，2.5%～12.5%的男性存在自身问题所致的不育，不同的调查地区结果不一[7]。英国一项涉及15 162名男性和女性的横断面研究报道，12.5%的女性和10.1%的男性曾经患有不孕或不育症[8]。男性不育症患病率的数据非常有限。

2 肥胖人群与不孕不育

2.1 一般人群

2.1.1 男性不育 2006—2007年美国、挪威和丹麦的观察研究数据表明，男性BMI与生育率和生殖能力呈负相关[9-11]，其中一项研究表明，肥胖对男性和女性生育力的影响存在剂量-效应关系和累积效应[10]，而另一项研究则提出男性不育与BMI存在“J”形相关关系[11]，即BMI达到肥胖拐点后，其不育的发生率将显著上升。许多研究评估了肥胖与精液指标之间的关系。MacDonald等[12]研究认为BMI与精子参数之间没有任何关联，但是该结果基于一项纳入研究很少的荟萃分析。2013年，Sermondade等[13]的荟萃分析纳入了13077名男性，发现超重（OR=1.11，95%CI：1.01～1.21）、肥胖（OR=1.28，95%CI：1.06～1.55）和病态肥胖（OR=2.04、95%CI：1.59～2.62）的男性发生少精子症或无精子症的风险相对较高。此外，法国一项关于10 655名男性的队列研究显示，即使控制了年龄等混杂因素，当BMI增加时，精液参数也明显下降或恶化，而且两者之间呈正相关。有研究证明了肥胖对DNA碎片[14]和胚胎质量的负面影响，肥胖可引起神经激素的改变，包括男性体内雌激素的增加、睾酮和硫酸脱氢表雄酮的减少，从而导致男性不育[15-16]。与正常体质量的男性相比，超重或肥胖的男性患有勃起功能障碍更为常见。美国马萨诸塞州老年男性的研究显示，79%的勃起功能障碍患者BMI＞25 kg/m2[17]。勃起功能障碍可导致男性不育，若伴随其他疾病（如糖尿病、血脂异常和睡眠呼吸暂停），生育力将更加恶化[16]。

2.1.2 女性生育力 过去的研究认为肥胖是女性不孕症的独立危险因素，肥胖会增加不同民族女性计划怀孕至临床妊娠的时间[18]。肥胖导致女性不孕的原因可能是排卵障碍，超重和肥胖的女性发生稀发排卵或无排卵的情况更为常见。然而，没有排卵障碍的肥胖女性，其生育力也与BMI呈负相关。van der Steeg等[19]开展了一项3 029名排卵期女性的队列研究，发现BMI每增加1 kg/m2，妊娠率将下降4%。同样，Gesink Law等[20]发现，与正常体质量的非吸烟女性相比，超重（OR=0.84，95%CI：0.77～0.92）和肥胖女性（OR=0.72，95%CI：0.63～0.83）的生育能力相对较低。肥胖对子宫内膜、卵母细胞和胚胎质量的影响也有许多报道。最近的一项荟萃分析纳入了两项临床研究，分析结果发现肥胖女性与BMI正常女性相比，反复流产率将增加75%，当然，纳入研究的数量及研究之间的异质性影响了荟萃分析对结果的解释及证据的质量[21]。

2.1.3 辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART） 除了自然受孕，肥胖似乎对ART助孕结局也有负面影响。Mushtaq等[22]进行了关于BMI＞25 kg/m2女性ART结局的系统评价，研究纳入了13 403个ART周期，发现女性BMI＞25 kg/m2与活产率（live birth rate，LBR）的降低有关（OR=0.88，95%CI：0.82～0.95，I2=18%）。此外，尽管纳入研究的异质性较高（I2=61%），但BMI＞25 kg/m2女性的持续妊娠率（cumulative pregnancy rate，CPR）比体质量正常的女性低22%（OR=0.78，95%CI：0.63～0.98），当研究人员根据ART方案进行亚组分析时，没有发现差异有统计学意义。按BMI类别（超重、肥胖、病态肥胖）进行分层分析发现除了肥胖（BMI＞30 kg/m2）会降低LBR外，其余指标（超重和病态肥胖）对LBR无显著影响（P＞0.05）。这项荟萃分析证实了肥胖对ART结局的影响，并且在某种程度上提供了肥胖与不孕症相关的临床证据。在男性受试者中，肥胖程度对体外受精（in vitro fertilization，IVF）结局的负面影响也得到了证实，WC和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）增加的男性患者，IVF后第2天和第3天高质量胚胎回收率、囊胚形成率、着床率和妊娠率均低于WC和WHR正常的男性[23]。

类似的数据也证实了女性肥胖与生育力有关。最近的一项荟萃分析表明，BMI＞25 kg/m2（OR=0.92，95%CI：0.86～0.97，I2=18%）或＞30 kg/m2（OR=0.81，95%CI：0.79～0.82，I2=0%）的女性LBR和CPR均低于BMI正常的女性。此外，超重和肥胖女性的流产率更高，且ART周期中诱导排卵需要更高剂量的促性腺激素[24]。一项环境与生殖健康研究的子课题发现，与低WC的女性相比，WC＞87 cm的女性ART周期的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率相对较低，当BMI和WC联合分析时，发现二者对ART结局的影响具有累加效应，这表明WC本身可能在肥胖相关的不孕症（如胰岛素抵抗或慢性炎症）发病机制中发挥重要作用[25]。

2.2 PCOS患者 PCOS被认为是女性最常见的内分泌疾病之一，在生殖和代谢领域困扰着许多女性。美国国立卫生研究院、欧洲人类生殖与胚胎学会、美国社会生殖医学和雄激素过剩协会为该病制定了不同的诊断标准，导致PCOS的病因、患病率、临床实践和研究方面的差异和异质性。根据鹿特丹标准，PCOS患者通常表现为高雄激素血症[生化和（或）临床表现]、功能性排卵障碍（表现为稀发排卵、闭经或无排卵性不孕）和（或）卵巢多囊样改变，且在诊断PCOS之前，需要排除可能导致高雄激素血症的其他疾病，如先天性肾上腺皮质增生。尽管PCOS的病理生理学方面的研究取得了进展，但仍有许多方面无法解释。目前有学者认为PCOS背后可能存在神经内分泌方面的病因。两项分别基于中国女性和欧洲血统女性的研究表明，卵泡刺激素B肽基因的变异与PCOS的发病相关[26]。此外，在双氢睾酮诱导的PCOS小鼠模型实验中，神经元特异性雄激素受体敲除的小鼠没有表现出PCOS的排卵障碍或代谢功能障碍特征[27]。

除了传统的诊断标准外，肥胖和胰岛素抵抗在PCOS患者中普遍存在。最新的一篇基于方法学质量较高的流行病学研究数据进行的荟萃分析显示，超重和肥胖患者中胰岛素抵抗的患病率显著增加，而瘦型患者中并无胰岛素抵抗的显著增加[28]。此外，另一项荟萃分析显示，BMI增加的PCOS患者胰岛素敏感性降低了27%。按照年龄和BMI进行配对分析，发现PCOS患者比健康对照组体内内脏脂肪含量多，Glueck等[29]分析其机制认为，与胰岛素抵抗的发生机制有关，内脏脂肪分解增加导致门静脉循环中游离脂肪酸增多，而睾酮可以促进内脏脂肪的沉积等。然而，应该引起重视的是，并非所有患有PCOS的女性都是肥胖的，并非所有体质量增加和（或）胰岛素抵抗的女性都患有PCOS。

鉴于脂肪因子与肥胖的关系，也有许多基于PCOS的相关研究。这其中包括瘦素的研究，但研究之间存在较大的异质性，原因可能与PCOS患者个体测量差异有关（即体质量的多样性导致瘦素浓度的变异性）。PCOS患者血清脂联素的浓度低于正常对照组[30]。另一项关于卵巢颗粒细胞的试验研究表明，与没有PCOS的女性相比，接受长效促性腺激素释放激素激动剂方案诱导排卵的PCOS女性体内脂联素、脂联素受体1和脂联素受体2的mRNA水平相对较低[31]。双氢睾酮诱导PCOS的小鼠模型获得的实验数据证实了上述观察结果。此外，既往的研究表明，青春期前脂联素敲除的小鼠表现出明显的胰岛素抵抗、代谢功能障碍（即三酰甘油值）以及轻度的生殖功能障碍。值得注意的是，鉴于内脂素在PCOS患者中显著升高，其很可能成为PCOS的一个生物学标志物，但是内脂素在PCOS发病机制中的确切作用及其与高雄激素血症和胰岛素抵抗的关系仍在研究中[32]。

就不孕症而言，最近的一项荟萃分析得出结论，PCOS女性稀发排卵和无排卵的发生率为28%，有趣的是，随着年龄的增长，排卵障碍对不孕的影响似乎会降低。一项回顾性研究表明，40岁以上的PCOS患者的累积活产率高于同年龄段的输卵管性不孕症患者。肥胖与PCOS之间关系的临床数据主要来自观察性研究。最近一项回顾性研究的数据表明，与体质量正常的PCOS患者相比，肥胖的PCOS女性的不孕时间更长，更容易在诱发排卵过程中发生氯米芬抵抗，且妊娠率相对更低[33]。Lim等[34]同样发现，与正常体质量的PCOS患者相比，超重或肥胖的PCOS患者的妊娠结局更差。

3 肥胖与生育的相互作用

肥胖与生育之间的相互作用及机制目前有许多相关的研究。我们知道，正常的生育力需要体内能量与营养平衡，营养不良或肥胖均会影响男性和女性的生育力。神经性厌食症患者、过度运动或严重营养不良的女性会出现下丘脑性闭经的症状，研究发现，给予这些女性外源性重组人瘦素可以改善她们体内的激素水平和排卵，这证明了脂肪组织和生育之间的相互作用[35]，而反之，肥胖的患者也会出现生育能力的下降。

肥胖的特征是慢性、低度炎症，肥胖导致体内促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、6）和活性氧的增加，影响整个下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG）轴的功能。在肥胖男性中，垂体的炎症可能通过自身免疫途径导致性腺功能减退[36]，芳香化酶的表达增加导致雌激素浓度的增加，进而对精子的发生产生负面影响。高胰岛素血症可导致性激素结合球蛋白（SHBG）浓度降低，由于肥胖者普遍存在胰岛素抵抗，因此肥胖男性体内睾酮水平降低。氧化应激是肥胖与男性生殖功能障碍相互作用的关键因素。在精子发生过程中，线粒体活化伴随着活性氧的产生，若活性氧产生过度，会导致精子内脂质过氧化损伤、DNA损伤和线粒体功能障碍，这已经在肥胖和高脂饮食动物模型中得到了证实[37]。瘦素在睾丸功能中也起到重要作用，正常浓度的瘦素有助于睾丸的正常功能，而高浓度的瘦素则抑制生殖细胞的分裂。Ob/Ob小鼠表现为肥胖、性发育异常、睾丸萎缩、低促性腺激素和不育，研究发现，Ob/Ob小鼠口服瘦素后其生育能力可恢复[38]。

肥胖对女性生殖系统的影响包括对HPG轴、卵母细胞、子宫内膜和胚胎的影响。肥胖女性卵泡液中C反应蛋白的增加证明了炎症对女性HPG轴的影响。脂肪组织在雄激素芳香化过程中起着重要作用。与体质量正常的女性相比，肥胖女性更容易患上PCOS和慢性无排卵。肥胖和代谢异常是PCOS的两个独立危险因素。肥胖女性表现为雌二醇和雄激素浓度的增加，而青春期女孩超重也可出现高雄激素血症[39]。雄激素浓度增加和性激素结合球蛋白的减少将增加游离雌二醇和睾酮的生物利用度，睾酮通过负反馈减少促性腺激素释放激素和黄体生成素的分泌，后者会影响子宫内膜容受性和胚胎植入[40]。研究表明，肥胖女性卵巢瘦素浓度的增加会抑制雌二醇的合成，干扰卵泡的生长和子宫内膜容受性。肥胖对卵母细胞及其细胞器具有直接影响，动物研究表明，通过饮食诱导的肥胖小鼠卵母细胞凋亡增加、纺锤体增加（如出现双纺锤体）、卵丘细胞线粒体功能异常[41]。Machtinger等[42]研究了IVF失败女性的受精卵，发现肥胖女性会产生更多纺锤体异常的卵母细胞，如双纺锤体或排列紊乱的单纺锤体。氧化应激可引起表观遗传修饰（如甲基化），其在肥胖对生育力的影响、甚至子代健康影响中也起到重要的作用。

4 减肥干预对生殖结局的影响

4.1 生活方式 无论是自然受孕还是采取ART助孕，肥胖均与不良生育结局的发生有关。IVF助孕周期中，肥胖女性的妊娠率相对较低而流产率相对较高，且需要更多的氯米芬或促性腺激素用于诱发排卵或控制性超促排卵。肥胖还与妊娠期并发症的发生有关，如妊娠期糖尿病和高血压。通过医学手段或手术治疗来减轻体质量，可以改善肥胖男性和女性的生育结局，但是现有证据并不充分。在一项关于生活方式的二次研究中，作者纳入的随机对照试验中将肥胖女性随机分为两组，一组在不孕治疗前线接受6个月的生活方式干预，一组仅仅接受不孕治疗，随访2年的结果提示BMI对LBR无影响。然而在所有的妊娠中，干预组自然受孕的发生率相对更高（OR=1.83，95%CI：1.21～2.76）[43]。在一项关于体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）周期前女性加强体育锻炼与生殖结局关系的荟萃分析中，Rao等[44]证实IVF/ICSI周期前体育锻炼可以显著提高助孕周期的CPR（OR=1.96，95%CI：1.40～2.73，I2=42%）和LBR（OR=1.95，95%CI：1.06～3.59，I2=82%）。许多研究已证实，改变生活方式（饮食和运动）后的体质量下降可以显著提高妊娠率。

4.2 医学管理 目前临床上利用胰高血糖素样肽-1受体激动剂来刺激胰岛中葡萄糖依赖性胰岛素的释放，同样也具有减肥的作用。一项随机开放性研究纳入了28例PCOS肥胖患者，随机分为两组分别给予二甲双胍和二甲双胍联合小剂量利拉鲁肽1.2 mg，疗程为12周。再经历4周无药物干预后，所有患者都进入IVF周期，并接受随访12个月。研究发现，联合用药组无论是每胚胎移植妊娠率（85.7%vs.28.6%）还是累积妊娠率（69.2%vs.35.7%）均显著高于单用二甲双胍组。减轻体质量是利拉鲁肽改善肥胖型PCOS患者生殖结局的主要机制，然而，还有许多其他可能的机制，包括其对胰岛素抵抗的治疗作用[45]。在一项肥胖或超重的PCOS中国女性（n=176）的随机开放性研究中，两组研究对象首先每日服用依塞那肽10 g或二甲双胍1 000 mg，持续12周，然后再统一服用二甲双胍1 000 mg，持续12周。随访结果提示，与单纯服用二甲双胍的女性相比，首次联合服用艾塞那肽的女性自然妊娠率相对较高（43.6%vs.18.7%，P＜0.05）[46]。

胰岛素增敏剂尤其是二甲双胍，已被广泛应用于PCOS患者的诱导排卵过程中。然而，一些数据表明，相比瘦型PCOS，二甲双胍对肥胖型PCOS更加有效。二甲双胍对减肥的作用主要是由于其使用过程中常见的胃肠道反应。虽然许多作用机制仍不明确，但是二甲双胍可以作用于体内多个器官（包括肝脏、胰腺、脂肪组织、肌肉、肠道、心脏和骨骼）。

关于减肥的药物（氯酪蛋白、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮）对生殖和妊娠结局影响的研究十分有限，而且这些药物的安全性让人担忧。研究发现，托吡酯可能有致畸性。纳曲酮是阿片类拮抗剂，目前已被用于PCOS患者治疗胰岛素抵抗、月经失调和改善排卵，虽然其可降低血清雄激素和BMI，但是也会导致黄体期黄体生成素的增加[47]。目前临床上认为奥利司他是所有减肥药物中最安全的，但是在使用期间需要密切关注可能的维生素缺乏[48]。

4.3 手术治疗 肥胖症手术或减肥手术（weight loss surgery，WLS）是目前减肥最有效的医学干预措施之一，不仅可以减轻体质量，而且可以改善胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和病态肥胖者的生存率。美国最常见的WLS包括袖状胃切除术、Rouxen-Y胃旁路术和腹腔镜可调胃束带术。在生殖领域，许多研究团队已经认识到WLS对生殖结局改善的积极作用，但是术后妊娠的时机和对围生期结局的影响还处于研究阶段。有研究表明，WLS后女性多毛症状、月经稀发、闭经以及性生活均得到有效改善，而男性血清黄体生成素和卵泡刺激素的水平有所升高。虽然WLS对精液参数没有显著改善，但可以改善激素状态和男性勃起功能[49]。

WLS对卵巢储备功能的影响研究结果不一。一些研究发现WLS术后患者外周血抗苗勒管激素降低，且与使用的手术方法无关。而另一些研究则表明袖状胃切除术患者外周血抗苗勒管激素显著升高[50]。减肥手术能否改善IVF的助孕结局仍有待研究，有限的证据表明WLS可能会减少IVF周期促性腺激素药物的使用。然而也有研究表明，WLS对妊娠和LBR并没有影响。目前观点认为，WLS术后1年内不建议怀孕，因为营养吸收的改变可能难以满足妊娠期机体对营养的需求。

5 结论

营养缺乏和低体质量与不孕症的发生有关，但与之相反的肥胖和超重也同样对生育力有不利的影响。其主要的病理生理学机制包括氧化应激的增加、脂肪毒性和脂肪因子浓度的紊乱，这些将直接影响到性腺。肥胖对自然受孕和ART助孕结局均有不良影响。肥胖对男性精液指标、勃起功能的影响研究结果不一。生活方式的改变、胰岛素增敏剂和减肥药的使用可以减轻体质量并改善生殖结局。减肥对男性和女性生育力的影响仍然需要更多高质量的临床研究来证实。