单侧卵巢并单侧肾上腺非霍奇金淋巴瘤一例

郭宇婧，王卉菲，李瑶琪，王碧辉，贾赞慧

淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。NHL结外器官受累比HL更多见。NHL病例中近25%发生在结外部位，最常见于胃肠道和中枢神经系统，偶尔可发生于肾上腺、乳腺、甲状腺、骨、前列腺和女性生殖道[1-2]。弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma lymphoma，DLBCL） 是最常见的NHL类型，DLBCL可存在不同结外部位，导致不同的临床和病理生物学特征。此外，晚期DLBCL也可扩散到结外器官，尤其是骨髓、胸膜、腹膜、肝脏和中枢神经系统[3]。但区分原发病变和继发病变给临床医生带来了极大的挑战。卵巢与肾上腺同时受累并继发多处结外器官受累的病例极为罕见。因此，在没有特异性临床症状和体征，以盆腔肿物为首发症状的病变，极易造成首诊误诊。临床医生应意识到其卵巢首发的临床情况，完善检查以排除疾病，早期诊断给予正确治疗，避免不必要的手术。

图2 右侧卵巢病理图和免疫组织化学染色图

1 病例报告

患者 女，51岁，因自觉下腹包块半个月伴发现盆腔肿物11 d，于2019年10月14日以卵巢肿物收入我院妇外科，病程中有腹痛、腹胀及尿频，无恶心、呕吐，无发热，盗汗，体质量无明显变化。入院查体：体温36.4℃，脉搏80次/min，呼吸16次/min，血压116/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮肤无色素沉着，触诊无淋巴结肿大，肝脾肋下未触及。妇科三维彩色超声示：盆腔正中见11.4 cm×8.8 cm的不均质低回声，形态尚规则，界限尚清，内见分隔，内无血流。盆腔积液约3.0 cm。妇科检查：子宫前位，萎缩，活动度可，盆腔内可触及一大小约11 cm×9 cm实性包块，压痛阴性，反跳痛阴性。腹部超声（2019-10-14）提示：左侧肾上腺区探及6.3 cm×4.2 cm的囊性无回声，其内透声不良。遂行肾上腺CT提示：左侧肾上腺区可见类圆形软组织密度影，直径约5.8 cm，CT值约43 HU（图1）。胸部CT提示：两肺纹理略增多，两肺门未见异常。患者实验室检查结果回报：白细胞总数为3.6×109/L[参考值：（3.5～9.5）×109/L]，中性粒细胞为0.764（参考值：0.400～0.750）。肿瘤标志物检查示：CA125为36.6 U/mL（参考值0～35 U/mL），CA199为4.59 U/mL（参考值0～37 U/mL），β2-微球蛋白2.70 mg/L（参考值0.80～2.80 mg/L）。临床初步诊断：盆腔肿物，肾上腺肿物待查。患者于2019年10月17日行剖腹探查术，进腹见盆腔内少量血性腹水，留腹水送检，右侧卵巢可见一实性肿物，大小约15 cm×10 cm×10 cm，表面血管丰富，呈灰白色，部分呈坏死样改变，双侧输卵管缺如，左侧卵巢萎缩，子宫萎缩，大网膜未见肉眼病灶结节。子宫、肠管未触及结节。术中冰冻病理检查提示：（右侧卵巢）恶性肿瘤，考虑为低分化癌或未分化癌。遂行经腹全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术+双侧卵巢切除术（该患者既往已于本院行腹腔镜下双侧输卵管切除术）+大网膜切除术+阑尾切除术。术后病理回报：（右侧卵巢）圆形细胞恶性肿瘤，结合免疫组织化学染色结果支持弥漫性大B细胞淋巴瘤（生发中心源性，参照第3版淋巴造血系统肿瘤世界卫生组织分类）。免疫组织化学染色结果：细胞角蛋白（CK，AE1/AE3）（-）、CD20（+）、CD10（+）、白细胞共同抗原（LCA）（+）（图2，见封三），上皮膜抗原（EMA）（-）、波形蛋白（Vimentin）（+）、Ki-67阳性率85%、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-）、PAX-8（+）、ER（-）、PR（-）、WT1（-）、P53（-）、CK8/18（-）、calretinin（-）、α-inhibin（-）、CD30（散在+）、SALL-4（-）、SF-1（-）、PAX-5（+）、CD3（-）、CD-21（弱+）、Bcl-2阳性率60%、Bcl-6阳性率70%、MYC定量阳性率40%（弱阳性）、MUM1（散在+）、CyclinD1（-）、CD5（-）、EBER（-）、TdT（-）。右侧卵巢病理会诊（北京协和医院）：病理结果与本院一致。患者术后转入我院血液内科进一步治疗。患者于血液内科完善检查，骨髓涂片及骨髓活组织检查提示：未见明显异常，双侧腹股沟、双乳、双腋下、双锁骨上超声提示未见异常肿大淋巴结回声。血常规（流式）未见异常。2019年11月13日复查头部CT、胸部CT、全腹CT提示：颅内各层面脑质内未见异常密度影。脑室系统形态、密度未见异常。中线结构无移位。两肺纹理增多，左肺下叶见少许索条影，左肺上叶可见斑片状磨玻璃密度影，其内可见实变，大小约为2.2cm×1.6 cm，右肺上叶（im19）可见磨玻璃密度影，直径约5 mm。左侧肾上腺区可见团块状低密度影，大小约3.7 cm×5.9 cm，CT值约为41 HU。盆腔见液体密度影。该患者肺部磨玻璃影及肾上腺区团块状低密度影，不除外占位性病变及转移的可能，但结合患者CT片回报，肺部肿块及肾上腺区肿块因位置原因行支气管镜及经皮肾穿刺活检可操作性均极低。建议患者行正电子发射计算机断层显像（PET-CT），以明确肿物性质后再行进一步化疗。患者PET-CT提示：双侧附件+子宫+大网膜淋巴瘤切除术后：1.子宫及双侧附件术后，局部代谢稍高，考虑术后改变。2.右肾血管旁、髂血管旁、右侧盆壁高代谢灶，考虑淋巴瘤。3.左侧肾上腺高代谢团块，考虑淋巴瘤。4.左侧肱骨头局部高代谢灶，考虑淋巴瘤。5.左肺上叶磨玻璃结节，考虑早期周围型肺癌。现患者诊断明确于我院行环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案规律化疗，患者因经济原因未使用利妥昔单抗，现随访2个月，患者生活质量尚可。

2 讨论

2.1 流行病学与分子生物学 NHL出现在非淋巴器官中，被认为是结外表现。淋巴瘤可累及所有结外器官，但不同器官的受累频率不同。胃肠道和中枢神经系统最易受累，而发生在肾上腺、食道、胰腺、前列腺、卵巢和子宫中很少见，这些器官受累的发生率＜10%。原发于卵巢的淋巴瘤占所有NHL的0.5%，占所有卵巢肿瘤的1.0%[2，4]。肾上腺受累占所有NHL小于1%，占原发性结外淋巴瘤3%[5]。目前研究表明，原发于淋巴结和结外淋巴瘤之间存在重要的遗传、病因和临床差异[6]。结外NHL的免疫表型、遗传和生存特征与该疾病的特定原发部位有关。Magnoli等[6]研究发现B细胞淋巴瘤/白血病6（BCL6）是结外NHL最常见的重排基因（39.5%），其次是MYC基因（20.9%），BCL2（14%）、细胞周期蛋白D1（CCND1）（11.6%）、BCL10（9.3%）和黏膜相关组织淋巴瘤异位基因1（MALT1）（4.7%）。对于特定的结外位点，基因重排率最高的是肠淋巴瘤（89%），其次是头颈部（67%）、胃（60%）、睾丸（60%）、皮肤（40%）和中枢神经系统（27%）。不同结外器官基因重排的类型和频率存在明显的异质性，这提示了结外淋巴瘤的发生可能存在部位特异性，而不仅取决于起源细胞。

图1 盆腔CT图

2.2 临床表现 原发性结外NHL临床表现多样，很大程度上取决于发生部位，并且与该特定器官的其他恶性肿瘤相似。原发性女性生殖道淋巴瘤的平均发病年龄在50岁。但根据组织学亚型的不同会表现出年龄差距。例如：DLBCL在35～45岁之间更为常见，而滤泡性淋巴瘤在50岁以上更常见，伯基特淋巴瘤则影响5～10岁的儿童[7]。在疾病的早期，患者临床表现无特异性。多表现为异常阴道分泌物及出血、腹胀和盆腔疼痛。有些患者症状可能会表现为发热、体质量减轻和盗汗，伴有腹部淋巴结肿大和（或）肝脾肿大。文献报道多为双侧卵巢受累[8-9]，伴随疾病进展可出现压迫症状。原发性肾上腺淋巴瘤（primary adrenallymphoma，PAL）主要影响男性和老年人，平均发病年龄在60～70岁，最常见的表现是有或没有B症状（发热、体质量减轻和盗汗），腰痛或腹痛及肾上腺功能不全的体征，例如低血压、低钠血症、疲劳、皮肤色素沉着和呕吐[5,10-11]。本例患者是一名围绝经期女性，以盆腔包块为主诉就诊，伴发腹胀和盆腔压迫症状，无腹部淋巴结肿大或肝脾肿大，无发热，肿瘤标志物无明显升高症状，并未出现淋巴瘤特异表现，术前确诊挑战极大。

2.3 诊断 NHL累及生殖器官与内分泌器官的病变类型，无论是术前还是术中精确诊断都具有挑战性。由于淋巴瘤倾向于在淋巴结和结外部位病变扩散，因此将NHL定义为原发淋巴结还是结外一直是一个有争议的问题，尤其是同时出现两个部位病变的患者。本例患者在发现卵巢肿物时，偶然发现肾上腺肿物，术后PET-CT提示肾上腺肿物为淋巴瘤，两个部位同时出现的淋巴瘤无法判断疾病的原发灶。目前由Fox等[12]提出的原发性卵巢淋巴瘤的诊断标准仍被广泛使用。首先肿瘤应局限于卵巢，其他部位未发现淋巴瘤，以下两种情况也可认为是原发，如果直接扩散到临近淋巴结或临近组织。骨髓和外周血无任何异常细胞，如出现卵巢外病变，则在出现卵巢和卵巢外病变之间必须有几个月的间隔。PAL是组织学证实的既往无淋巴瘤病史的一个或两个肾上腺的淋巴瘤。如果除了肾上腺以外还涉及其他器官或淋巴结，则肾上腺病变必须占明确主导地位[11]。术中快速冰冻病理诊断是决定卵巢肿瘤切除范围的标准程序，但术中诊断同样具有挑战性。病理学表现要与其他肿瘤（无性细胞瘤、小细胞神经内分泌癌）相鉴别[9]。但当术中病理观察到卵巢肿瘤由小而圆的细胞组成时，病理学家要考虑到淋巴瘤的可能，避免不必要的手术。淋巴瘤最终确诊依靠组织病理学评估和活检标本的免疫组织化学染色[13]。本例患者以腹部包块为主诉就诊，同时伴有腹水，与已有的文献报道的双侧肿物不同，本例为单侧肿物，腹部超声偶然发现肾上腺肿物，此时患者全身淋巴结无肿大，骨髓和外周血无任何异常细胞，实验室检查未提示明显异常，无肾上腺功能减退症状，手术切除的卵巢组织证实了NHL的诊断。最终PET-CT证实肾上腺肿物为淋巴瘤，同时累及右侧卵巢、左侧肾上腺、右肾血管旁、髂血管旁、右侧盆壁和左侧肱骨头。术前影像学检查发现卵巢肿物及肾上腺肿物，且未进行活组织检查及进一步系统评估，根据临床症状加之影像学检查直接考虑为原发性卵巢肿瘤造成疾病误诊。对于卵巢并发肾上腺的肿物应警惕NHL，术前必要的有创检查可避免误诊误治。

2.4 治疗 原发性女性生殖道淋巴瘤和肾上腺淋巴瘤目前尚无标准治疗方案，即使疾病是局部的，全身化疗被认为是结外NHL的最佳治疗。对于已经有病理组织学确诊的疾病，利妥昔单抗（R）-CHOP被视为NHL标准化疗方案[14]。在一项临床回顾性研究中，接受了手术治疗（包括全子宫切除术、盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术以及网膜切除术）的患者，其中位生存期为67个月（范围35～96个月）。未接受手术依靠活检或穿刺标本的免疫组织化学分析进行确诊的患者，中位生存期为71个月（范围36～90个月）[15]。同样肾上腺切除与单纯化疗的患者相比也无更多生存获益[11]。手术后接受化疗患者的结局未能显示出比不接受手术的化疗患者有更多的生存获益。手术能否改善整体生存率仍是未知的。

2.5 误诊原因 本例患者疾病初期误诊原因：①卵巢单侧NHL并发肾上腺淋巴瘤发病率极低，临床和病理医生缺乏相关经验，当出现一个孤立的盆腔肿物时由于惯性思维的限制，首先会考虑妇科肿瘤。②临床表现无特异性，疾病初期表现决定患者首诊科室多倾向于所累及的发病器官而不是肿瘤血液科，且术前难获得病理，导致大多数结外淋巴瘤被首诊误诊。③术前缺乏全面系统的评估，临床表现及相关辅助检查结果缺乏特异性等导致误诊。对于卵巢并发肾上腺的肿物应警惕NHL，术前必要的有创检查有助于避免误诊误治。总之，虽然发生在生殖器官并发内分泌器官的淋巴瘤极其少见，但在鉴别诊断时应予以考虑，完善术前诊断检查，减少误诊，提供最优化的治疗。