阿替普酶治疗老年和高龄急性脑梗死的疗效和安全性分析

白新苹，王幼萌，尚志红，汝宁

阜阳市人民医院神经内科，安徽阜阳236000

脑梗死是由于脑动脉闭塞引起脑血供不足的脑血管疾病。急性脑梗死发病率、死亡率和致残率均高，成为全球主要疾病负担之一[1]。闭塞血管的再通是改善急性缺血性脑梗死患者预后的有效策略。重组组织型纤溶酶原激活物将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解纤维蛋白凝块，恢复血流[2]。阿替普酶作为重组组织型纤溶酶原激活剂，是一种治疗早期急性脑梗死的有效方法，指南推荐症状出现后4.5 h 内给予治疗[3]。目前，高龄急性脑梗死患者超早期使用阿替普酶静脉溶栓是否获益尚未明确。因此本研究对比观察阿替普酶在老年和高龄急性脑梗死患者中疗效和安全性，为治疗该病提供有效的方法，具有一定的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年7月—2019年7月于阜阳市人民医院就诊的老年急性脑梗死患者90 例，根据年龄分为老年组（年龄65～80 岁，n=50）和高龄组（年龄＞80 岁，n=40）。纳入标准：符合急性缺血性脑梗死诊断[4]；患者及家属对研究内容知情且签订知情同意书；发病时间＜4.5 h；临床资料完整；符合急性缺血性脑梗死阿替普酶适应症；纳入研究前3 个月无使用激素类药物史；均经过溶栓评估量表评估[5]，且符合溶栓条件。排除标准：存在其他神经系统疾病，如脑出血等；合并恶性肿瘤；精神疾病；颅内动脉或静脉畸形；近3 个月头颅手术史、头颅外伤史；正在参与其他研究；对阿替普酶过敏；凝血功能异常；近期服用抗凝药物史，国际标准化比值超过1.71，凝血酶原时间超过15 秒；近3 个月肝素使用史。

1.2 治疗方法 根据急性缺血性脑梗死诊治指南[6] 对患者进行一般治疗，患者入院后，根据个体差异，均接受阿替普酶（注射用阿替普酶，德国勃林格殷格翰大药厂，注册证号S20110052，规格：50 mg 和20 mg）0.6 mg/kg 或0.9 mg/kg 静脉溶栓。总量10%阿替普酶在1 min 内静脉推注，余量1 h 内静脉泵入。溶栓后均给予改善微循环、脑细胞保护、稳定斑块及24 d 后抗血小板聚集，内科对症支持处理。并于溶栓后次日早晨予以血常规、大生化和凝血指标等化验室检查。

1.3 观察指标与方法 采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7] 评估患者疗效。疗效评估标准：治愈指患者治疗结束后功能缺损评分恢复91%～100%，病残程度为0级；显著进步指患者治疗结束后功能缺损评分恢复46%～90%，病残程度为1～3 级；进步指患者治疗结束后功能缺损评分恢复18%～45%；无变化或恶化指功能缺损评分恢复＜17%或功能缺损评分增加＞18%或死亡。有效定义为治愈+显著进步+进步，有效率=（治愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100%。观察2组患者有效平均时间。根据治疗后14 d 有效情况，绘制生存曲线并比较2组累积疗效。观察治疗期间患者不良反应（颅内出血、心律失常、呼吸道出血、胃肠道出血、牙龈出血、肝酶异常和血红蛋白降低）发生情况。血红蛋白降低指血红蛋白值＜75 g/L。

1.4 统计学分析 使用SPSS 25.0 软件包分析数据。计量资料使用均数±标准差（±s）表示，用t 检验行组间比较；计数资料使用例数和百分率表示，使用2 检验和Fisher 精确概率法比较。使用Kaplan-Meier 法并Log-rank 检验比较2组14 d 有效情况。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较2组患者年龄、合并高血压和合并房颤比例差异均有统计学意义（P＜0.05），但2组性别、吸烟史、饮酒史、体质量指数、合并糖尿病、脑卒中史、血糖水平、合并缺血性心脏病、＜3 h 溶栓例数、溶栓治疗时间和治疗前NIHSS 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 2组疗效及有效时间比较 术后14 d，2组有效率均较高，但差异无统计学意义（P＞0.05；老年组平均有效时间为（6.8±1.9） d，高龄组平均有效时间为（8.4±2.6） d，高龄组平均有效时间长于老年组，差异有统计意义（P＜0.05）。Kaplan-Meier 法并Log-rank检验提示2组累积有效率差异无统计学意义（P＞0.05），高龄组累积有效率下降缓慢，老年组累积有效率下降较快。见表2。

表1 2组一般资料比较

2.3 2组不良反应比较2组颅内出血、心律失常、呼吸道出血、胃肠道出血、牙龈出血、肝酶异常、血红蛋白降低发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），高龄组总不良反应发生率高于老年组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 2组死亡率比较老年组和高龄组14 d 内死亡率分别为4%（2/50）和7.5%（3/40），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

阿替普酶是一种重组组织纤溶酶原激活物制剂，已被大量研究证明在症状出现后4.5 h 内给药可改善缺血性脑梗死患者的神经功能[8]。然而服用阿替普酶期间，脑内出血的风险大大增加。此外，阿替普酶可能具有神经毒性作用。动物研究关于阿替普酶缺血性损伤模型的效果荟萃分析表明，应用阿替普酶后，脑梗死缺血体积增加，特别是在小鼠模型中，其潜在神经毒性机制包括激活丝氨酸蛋白酶活性、激活毒性N-甲基-d-天冬氨酸受体和产生一氧化氮等[9]。目前，阿替普酶安全性在免疫力较低的老年患者中的研究数据较少，阿替普酶在老年患者中的安全性还需要进一步明确。

尽管指南对年龄＞18 岁且出现急性缺血性脑梗死的患者推荐静脉应用阿替普酶，但在临床应用中，老年患者使用阿替普酶的风险和益处的证据仍然非常有限。本研究观察了阿替普酶在老年急性脑梗死患者（65～80 岁组和＞80 岁组）中疗效和安全性，结果显示，术后14 d，2组患者有效率均较高，但2组有效率及累积有效率差异均无统计学意义（P＞0.05），提示阿替普酶对老年和高龄急性脑梗死患者溶栓效果均显著，对于高龄急性脑梗死患者，阿替普酶仍然是有效的溶栓疗法。但阿替普酶在老年高龄急性脑梗死患者的平均有效时间显著高于高龄高龄急性脑梗死患者，生存曲线中高龄组累积有效率下降缓慢，老年组累积有效率下降较快，提示阿替普酶治疗老年高龄急性脑梗死时起效更快，治疗高龄高龄急性脑梗死时起效慢。既往研究多比较2组有效情况，但并未比较累积有效率，忽略起效时间对患者的影响[8]。本研究通过生存曲线比较组间累积有效率，以观察阿替普酶的起效时间，证实高龄组累积有效率下降缓慢，起效慢。高龄组累积有效率下降缓慢可能与高龄老年患者疗效维持较好有关，高龄老年患者存在充分代偿动脉，对缺血耐受好。

在本研究中，2组颅内出血、心律失常、呼吸道出血、胃肠道出血、牙龈出血、肝酶异常、血红蛋白降低发生率、总不良反应发生率和死亡率差异均无统计学意义（P＞0.05），提示阿替普酶治疗老年急性脑梗死和高龄急性脑梗死，安全性均较好。张立红等[10] 研究发现，阿替普酶在≥80 岁患者中死亡率及颅内出血发生率与＜80 岁患者的死亡率及颅内出血发生率差异不大，与本研究结果相符。Yayan 等[11] 研究认为，在阿替普酶治疗后，老年急性缺血性脑梗死患者脑出血发生率增加的证据尚未见报道，阿替普酶对急性缺血性脑梗死患者的安全性和有效性不依赖于年龄或性别，阿替普酶可安全有效地用于治疗急性缺血性中风的老年患者，包括80 岁以上的老年患者。此外，本研究发现高龄急性缺血性中风患者合并高血压和房颤的比例均增高，与张立红等[10] 研究结果一致，Cerasuolo 等[12] 研究也证实，心房颤动在缺血性脑梗死患者中可能是高龄和高NIHSS 评分的标志。

表2 2组疗效比较

表3 2组不良反应比较[例（%）]

本研究以老年及高龄2 个年龄阶段分组，目的是比较阿替普酶在2 个年龄段患者中的疗效、药物起效快慢和安全性。目前，阿替普酶在老年患者中有效性已经被大量研究证实，但对于高龄患者，指南并没有明确指出高龄可使用阿替普酶，此外＞80 岁这部分高龄患者被大部分前瞻性研究排出，因此，超高龄患者使用阿替普酶的效果和安全性仍不明确，本研究证实阿替普酶治疗老年和高龄急性脑梗死，疗效均显著，安全性均高，但相比老年急性脑梗死，阿替普酶治疗高龄急性脑梗死，起效较慢，弥补了相关研究的不足，对使用阿替普酶治疗高龄急性脑梗死具有重要的临床意义，但本研究病例数有限，急性脑梗死类型未统一，因此仍需进一步完善研究，对本研究的结果进行验证，为临床上推广阿替普酶治疗高龄急性脑梗死提供依据。