血清总胆汁酸与老年患者高血压及靶器官损害的相关性研究

卢丹，吴李娜，汪海娅

1.武汉市第三医院（武汉大学附属同仁医院） 全科医学科，湖北武汉430000；2.上海交通大学医学院附属仁济医院老年科，上海200001

高血压是全球及我国第一大慢性疾病，95%为原发性高血压，其心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）并发症为我国居民首位死亡原因[1]。胆固醇的主要去路是合成胆汁酸（bile acids BA），BA 可促进脂类物质的消化和吸收。近来发现11 羟化固醇脱氢酶（（11 -hydroxy steroid dehydrogenase，11 HSD） 缺陷参与了约30%原发性高血压的发生发展[2]。BA 是内源性11 HSD 抑制剂[3]。有研究显示BA 其本身对血压也有作用[4-6]。BA通过激活核受体法尼醇X受体（FXR）和膜受体G蛋白偶联受体5（TGR5）参与代谢综合征的调节，目前与糖脂代谢关系报道甚多[7-8]，但BA 在高血压中的有关作用报道较少。本文旨在探讨BA 与老年高血压及其心、肾和颈动脉靶器官损害的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析收集2017年11月—2018年10月在上海交通大学医学院附属仁济医院老年科、心内科住院治疗的年龄≥60 岁老年患者330 例，高血压组242 例，其中男性113 例，女性129 例，年龄60～88 岁，平均（69.1±7.0） 岁；非高血压组88 例，其中男性45 例，女性43 例，年龄60～84 岁，平均（67.0±6.6）岁。

1.2 入选及排除标准 入选标准：符合高血压标准及分级。高血压的诊断及分级均符合2010年《中国高血压防治指南》标准[9]。排除标准：（1）继发性高血压；（2）严重心律失常，甲状腺功能异常；（3）严重的心脑肝肾肺疾患，如急性心肌梗死、急性心力衰竭，先心病、心脏瓣膜病、心肌病，严重脑梗死、脑出血者、肾功能不全；肝功能异常、胆道梗阻及胆囊切除、胃肠道手术等；（4）合并严重急慢性感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 性别、年龄、身高、体重、体质量指数（BMI）、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、用药史。抽取空腹静脉血，测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素、肌酐、尿酸、脑利钠肽（BNP）、空腹血糖、糖化血红蛋白、胱抑素C、总胆汁酸等指标。按改良肾小球滤过率（MDRD）公式估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR （mL/min/1.73 m2） =175×肌酐[Scr） -1.234× （年龄） -0.179 （×0.79 女性）。[Scr：血肌酐（mg/dL），1 mg/dL=88.4（mol/L）]。

1.3.2 动态血压检测 采用无创性动态血压监测仪器，将袖带绑在患者左上臂肱动脉搏动处，设定白天（7∶00 AM～10∶00 PM）每30 min、夜间（10∶00 PM～7∶00 AM）每1 h 自动充气测压1 次，连续监测24 h，患者正常日常活动不受限。若24 h 内有效数据小于90%，予以舍弃。收集患者24 h 平均收缩压及舒张压、白昼平均收缩压及舒张压、夜间平均收缩压及舒张压、最高收缩压及舒张压、血压负荷值、血压变异系数、清晨收缩压及舒张压、昼夜节律、高血压分级等数据。

1.3.3 超声心动图检查 采用西门子（sc2000）彩色多普勒超声显像仪，探头频率为1.80～3.46 MHz。嘱患者左侧卧位，平静呼吸。测量患者左房内径（LAD）、左室射血分数（LVEF）、舒张末期室间隔厚度（IVST） 、舒张末期左室后壁厚度（LVPWT）、左室腔舒张末期内径（LVDd），连续测3 个心动周期，计算平均值。根据Devereux 校正公式计算LVMI.左心室肌重量LVM（g/m2）=0.8×[1.04×（LVDd+IVST+LVPWT）3-LVDd3]+0.6[10]。LVMI=LVM/BSA。体表面积（BSA） =0.61×身高（m） +0.0128×体重（kg） -0.1529。

1.3.4 颈动脉超声检查 采用仪器型号为GE LOGIO E9的彩色多普勒超声显像仪，探头频率为3.5～10 MHz，测量双侧颈总动脉（CCA）和颈内动脉（ICA）内膜中层厚度，取双侧CCA、ICA 内膜中层厚度平均值。

1.4 统计学分析 应用SPSS22.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示,非正态分布的以中位数（最小值～最大值） 表示，计量资料进行方差齐性检验：方差齐采用t 检验；方差不齐或非正态分布采用秩和检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用2 检验，Spearman 相关分析总胆汁酸（TBA）与动态血压检测（ABPM）的有关指标之间的相关性。采用二元Logistic 回归分析向前步进的方法评估高血压的相关因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压组与非高血压组基线资料比较 2组患者的性别、吸烟史、饮酒史、AST、ALT、总胆红素、尿酸、血脂、空腹血糖比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；年龄、BMI、BNP、糖尿病史、冠心病史比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明年龄、BMI、糖尿病、冠心病可能是高血压患者的危险因素。见表1。

2.2 高血压组与非高血压组TBA 比较 330 例患者血清TBA 中位数为4.0mol/L （0.1～68.5mol/L），50.3%（166/330） 为高胆汁酸状态。高血压组患者血清TBA 中位数为4.5mol/L （0.1～32.0mol/L），高于非高血压组3.0mol/L （0.5～68.5mol/L），差异有统计学意义（Z=-5.588，P＜0.001）。

表1 2组研究对象基线资料比较

2.3 TBA 与ABPM 有关指标相关性分析 高血压组ABPM 数据合格并完整（168/242）的患者采用Spearman相关分析血清TBA 水平与ABPM 指标之间的相关性，结果显示TBA 与收缩压、舒张压、血压峰值、血压负荷值、血压变异系数、清晨血压、昼夜节律均无明显相关关系（均见表2。

表2 TBA 与ABPM 指标的Spearman 相关分析

2.4 高血压相关因素分析 以是否患有高血压为因变量,以TBA、性别、年龄、BMI、吸烟史、糖尿病史、LDLC、HDL-C、TG、TC、非HDL-C、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿酸、冠心病史为自变量。经单因素分析后显示高血压组与非高血压组年龄、BMI、TBA、肌酐清除率、糖尿病史、冠心病史差异有统计学意义。以中位数为界，把TBA 数据类型转化为高胆汁酸状态和低胆汁酸状态的二分类型哑变量。将年龄、BMI、TBA、吸烟史、肌酐清除率、糖尿病史、冠心病史纳入二元Logistic回归模型，进行回归分析,结果显示年龄、BMI、高胆汁酸状态与高血压均呈正相关（＜0.05），其中高胆汁酸状态相对低胆汁酸状态者，患高血压的风险增加（OR=4.0,95%：2.29～7.0）。见表3。

2.5 高胆汁酸组与低胆汁酸组比较 根据血清TBA水平,高血压患者中高胆汁酸患者144 例、低胆汁酸患者98例。2组年龄、体质量指数、性别、病史、实验室检查结果、降压药物使用情况比较,差异均无统计学意义（均＞0.05）。

高胆汁酸组与低胆汁酸组2组的胱抑素C、室间隔厚度，左心室后壁厚度、左房内径及左心室重量比较,差异有统计学意义（＜0.05）,余指标比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表4。

3 讨论

然而，在血清TBA 水平与ABPM 指标的相关性方面，本研究结果显示TBA 与24 h 血压变异系数存在弱的正相关关系而TBA 与收缩压、舒张压、最高血压、清晨血压、血压负荷值及血压昼夜节律等指标均无明显相关（＞0.05）。国内学者研究发现：血BA 与收缩压和舒张压均呈正相关[15]；高血压患者血压昼夜节律是否正常及舒张压负荷值和血BA 水平相关[16]；高血压患者血TBA 水平与清晨及最高血压相关[17]。尚缺乏国外关于BA 与高血压的有关临床研究。本研究局限在于，研究对象中的高血压患者已接受药物治疗，并得到一定控制，故对研究结果有一定干扰，未来需对初诊未治高血压患者进行进一步深入研究。

表3 高血压相关因素的二元Logistic 回归分析

表4 高胆汁酸组与低胆汁酸组肾脏、颈动脉、心脏结构损害指标比较

本研究结果还显示,高血压高BA组与低胆汁酸组比较,肾脏、心脏结构差异有统计学意义（P＜0.05）。研究表明BA 与心肌肥厚、心律失常、心力衰竭、冠心病、肾功能减退及血管内皮损伤相关[18-23]。本研究中高血压组患者血压虽大多得到合理控制，但多合并冠心病、糖尿病，尽管通过Logistic 回归分析进行了一定程度校正，但未来仍需对初诊高血压且无其他合并症患者血压与TBA 的关系进行深入探讨。

目前BA 与高血压的关系及临床意义尚不明确。BA分为疏水性和亲水性胆汁酸，疏水性BA 对肾、心血管内皮细胞等有毒性作用，而以熊去氧BA（ursodeoxycholic acid，UDCA） 为代表的亲水性胆汁酸有细胞保护作用[24]，TBA 与高血压的复杂关系是否与BA 的类型相关仍需进一步探究。本研究创新之处在于进一步深入研究了TBA 与血压的关系及分析了TBA 与高血压靶器官损害的相关性；不足之处在于研究对象为非初诊未治的单纯高血压患者，这对研究TBA 与血压水平之间的关系存在一定干扰；未来需进一步扩大样本量及开展多中心研究，对初诊未治单纯高血压患者进行前瞻性队列研究，做自身降压治疗前后的对照研究。