索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3 型慢性丙型肝炎患者的疗效

贾云利 肖二辉 王艳辉

（1 河南省浚县人民医院感染性疾病科 浚县 456250；2 河南省人民医院感染科 郑州 450000）

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）是全国最流行传染病之一，每年感染丙型肝炎病毒（HCV）人数日益增加，全球感染率约为2.8%[1]，其中2、3 型HCV 感染者占丙肝患者的35%。丙肝感染者潜伏期短，可表现为右上腹疼、疲倦、乏力、食欲消退等症状；潜伏期长会导致肝脏损伤严重。众多学者认为，HCV 治疗多采用抗病毒药物，可以直接抑制HCV 的蛋白质酶和RNA 聚合酶的复制，阻止病毒的生成。目前临床针对HCV 的治疗通常采用利巴韦林联合干扰素α-2b 治疗。利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，从而阻止蛋白质和RNA 合成，抑制病毒复制。干扰素α-2b 与靶细胞膜上受体结合，可抑制病毒的复制，保护肝脏不受损伤。但是干扰素α-2b 的耐受性差，效果欠佳。索磷布韦/维帕他韦不易产生耐药性，可通过抑制病毒复制，彻底清除病毒，减轻患者肝脏炎症和肝纤维化。基于此，本研究旨在探讨索磷布韦、维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3 型CHC 患者的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2018 年6 月～2020 年6月接受治疗的89 例基因2、3 型CHC 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组44 例和观察组45 例。对照组男22 例，女22 例；年龄31～51 岁，平均年龄（41.35±3.28）岁；病程1～3 年，平均病程（1.52±0.34）年。观察组男22 例，女23 例；年龄31.51 岁，平均年龄（42.68±3.49）岁；病程1～3 年，平均病程（1.56±0.34）年。两组患者性别、年龄、病程对比，差异不显著（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）符合《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》[2]相关诊断标准。（2）经过患者及家属同意，并签订知情同意书。排除标准：（1）合并血液疾病的患者。（2）合并其他病毒感染的患者。本研究符合医院医学伦理委员会审核标准。

1.2 治疗方法 两组均采用利巴韦林（国药准字H19993753）治疗，缓慢静脉滴注，0.5 g/次，2 次/d，连用5 d。对照组联合干扰素α-2b（国药准字S20113009）治疗，隔日1 次，1 g/次，6～10 次为一个疗程。观察组联合索磷布韦/维帕他韦（注册证号H20180024）治疗，口服，1 片/次，1 次/d。两组患者均治疗3 个月。

1.3 观察指标（1）病毒学应答率：治疗3 个月后，抽取空腹静脉血，离心取血清，用双抗体夹心法检测，并记录两组快速病毒学应答（RVR）和早期病毒学应答（EVR）。（2）肝功能：清晨空腹抽取3 ml 静脉血，高速离心取血清标本。通过贝克曼库尔特AU680 全自动生化分析仪检测治疗前后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL），血清白蛋白（ALB）水平。（3）不良反应：观察并记录两组患者贫血、恶心、头痛、皮疹等不良事件发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS21.0 软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计量资料用%表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能水平对比 治疗后，两组ALT、AST、TBIL 水平较治疗前低，ALB 水平较治疗前高，且观察组ALB 水平高于对照组，观察组ALT、AST、TBIL 水平低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肝功能水平对比（±s）

表1 两组肝功能水平对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.2 两组病毒学应答率对比 对照组RVR 率、EVR 率较观察组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组病毒学应答率对比[例（%）]

2.3 两组不良反应发生情况对比 对照组发生贫血3 例、恶心2 例、头痛2 例、皮疹2 例，不良反应发生率为20.45%（9/44）；观察组发生贫血2 例、恶心1例、头痛1 例、皮疹1 例，不良反应发生率为11.11%（5/45）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.465 1，P＝0.226 1）。

3 讨论

CHC 是由HCV 感染所致[3]。目前，我国慢性丙型肝炎的发病率较高，以1b、2a、3 型感染为主，其中2、3 型占的比例最大，也最有可能发展为肝硬化和肝细胞癌。临床上通过清除病变的肝细胞内的HCV病毒并持续抑制HCV 病毒复制治疗基因2、3 型感染的慢性丙型肝病，以减轻患者肝脏的损伤。而临床上多使用抗病毒药物清除和持续抑制HCV 病毒，利巴韦林属于广谱抗病毒药物，进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，抑制病毒细胞内合成酶和肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA 多聚酶和mRNA鸟苷转移酶的生成，从而使细胞内鸟苷三磷酸减少，阻碍病毒RNA 和蛋白质合成，抑制病毒的复制和传播，进而降低肝硬化和肝细胞癌发生率。干扰素α-2b 可与病毒细胞结合，控制病毒DNA 复制，抑制病毒细胞的增殖，还可以增加机体免疫能力，促进巨噬细胞吞噬能力。但是干扰素α-2b 对1 型丙型肝炎的治疗效果欠佳。索磷布韦/维帕他韦是针对基因1～6 型丙型病毒药物，具有抑制病毒复制的能力，且对人体的毒性小。

病毒学应答率是丙肝的疗效评估，与药物疗效密切相关[4]。其中RVR 是指治疗4 周时血清HCV 评估，EVR 是治疗慢性丙型肝炎疗效的重要指标。本研究结果显示，观察组疗效优于对照组（P＜0.05），说明索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎效果好，能够降低病毒学的应答率。干扰素α-2b 是广谱抗生素，可通过免疫调节，抑制感染细胞内病毒的复制，增加免疫细胞对靶细胞的作用，减少患者感染的发生。但是干扰素α-2b 的作用局限，效果欠佳。索磷布韦／维帕他韦属于第三代直接抗病毒药物，被称为“吉三代”，是由维帕他韦与索磷布韦组成的固定复方制剂。其中维帕他韦属抗HCV药物。对所有基因型HCV 均有一定的抑制作用，且抗病毒作用强，存在较高的耐药屏障；而索磷布韦属核苷类聚合酶抑制剂可以抑制丙肝中依赖性RNA聚合酶，进而阻止病毒RNA 生成，使HCV 病毒复制受限，减轻肝细胞的损伤，减少病毒学应答率。

肝功能是判断丙肝的严重程度，与用药后患者恢复程度密切相关[5]。其中ALT 和AST 升高说明肝脏受损，会出现黄疸现象；ALB 降低说明肝脏破裂，蛋白质丢失。本研究结果显示，治疗后两组患者ALT、AST、TBIL 水平较治疗前低，ALB 水平较治疗前高，观察组ALB 水平高于对照组，观察组ALT、AST、TBIL 水平低于对照组（P＜0.05）。这说明索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎可以减轻肝细胞损伤。索磷布韦和维帕他韦中，索磷布韦可以通过NS5B 聚合酶把尿苷类似物三磷酸盐镶嵌到HCV 的RNA 基因上，充当终止子，抑制病毒基因复制，阻止肝脏进一步受损；维帕他韦是第二代NSSA 抑制剂，对1～6 型的丙肝病毒都可抑制，与索磷布韦有协同作用。再联合利巴韦林可以通过杀死病毒细胞并抑制病毒基因复制，可用于治疗伴有失代偿性肝硬化患者，并可以增强机体免疫力，保护肝细胞不受损伤，促进肝功能恢复正常[6]。

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组用药安全性均较高。但观察组贫血人数较少，可能与索磷布韦/维帕他韦可以减少红细胞损伤有关。与张晓伟等[7]研究结论相似。

综上所述，应用索磷布韦／维帕他韦联合利巴韦林治疗基因2、3 型CHC 患者具有重要的临床价值。可以抑制病毒复制，增加RVR 率和EVR 率，保护肝脏不受损伤，改善肝功能。此实验所选人数较少，治疗时间比较局限，还需要后期进行大量的实验证明。