低钾血症致肾囊性病变2 例报告并文献复习

苏白鸽 张宏文 徐 可 王 芳 刘晓宇 肖慧捷 姚 勇

北京大学第一医院儿科（北京 100034）

肾囊性病变是特发性、遗传性、继发性肾皮质或髓质囊性疾病的总称，其中以遗传性肾囊性病变最为常见，包括多囊肾（常染色体显性遗传性和常染色体隐性遗传性）、肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）等[1-3]，特发性和继发性肾囊性病变较为少见，特发性如单纯性肾囊肿、多囊性肾发育不良等，继发性如终末期肾脏病长期透析等。研究表明，在多种慢性肾小管疾病，如肾小管酸中毒、醛固酮增多症、Liddle综合征和Bartter综合征等，可以继发肾囊性病变[4-7]，其原因可能和长期低钾血症有关，但多见于成人，儿童少见。现报告2例长期低钾血症导致肾囊性病变的儿童病例，并结合文献进行复习。

1 临床资料

例1，男，16岁，发现蛋白尿、双肾多发囊肿4年，肾功能异常3 年就诊。患儿入院前4 年体检时发现尿蛋白阳性，不伴浮肿、少尿、尿色异常。曾检查尿常规蛋白++，镜检红细胞阴性；24小时尿蛋白定量78 mg/kg；24 小时尿钙定量0.16 mmol/kg；全血生化白蛋白45.0 g/L，总胆固醇4.5 mmol/L，肌酐45.6 µmol/L，血钾3.5 mmol/L，血钠145 mmol/L；尿蛋白电泳小分子蛋白58%，中分子蛋白42%；腹部超声示左肾8.3 cm×3.5 cm，右肾8.2 cm×3.6 cm，右肾可见囊肿；腹部CT 示双肾多发囊肿（皮髓交界处），肝脏未见囊肿；肾脏病理结果为局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，FSGS），伴肾小管间质损害。外院诊断“Dent 病或肾单位肾痨-肾髓质囊性病可能”，给予氢氯噻嗪、辅酶Q10对症处理；病程中曾有四肢无力，监测血钾最低2.0 mmol/L，补钾对症处理后好转。3 年前第1 次入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。体格检查：身高160 cm，体质量67.5 kg，BMI 26.4。实验室检查：尿常规蛋白++～+++，RBC 0～3/HP；24 小时尿蛋白定量63 mg/kg；肾早期损伤指标尿微量白蛋白216 mg/L，α1微球蛋白219 mg/L；尿蛋白电泳小分蛋白54%，白蛋白46%；尿钙/肌酐0.26；24小时尿钙定量0.12 mmol/kg；全血生化白蛋白46.0 g/L，总胆固醇4.8 mmol/L，血钾3.1 mmol/L，肌酐98.5 µmol/L；矫正肌酐清除率84.8 mL/(min·1.73m2)。根据临床小分子蛋白尿、高钙尿症、双肾多发囊肿、肾功能异常，诊断考虑肾单位肾痨可能大，Dent病不除外。患儿遗传性肾小管疾病相关基因二代测序结果CLCN5基因c.1975delC（p.R659Gfs*7），NPHP相关基因未见突变，明确诊断Dent病1型，慢性肾脏病3期。给予氢氯噻嗪0.5～1 mg/kg，分2次口服，并补钾2～3 mmol/kg（10%枸橼酸钾）分2次口服，随访近3 年，尿钙、尿蛋白无明显变化，监测血钾2.6～3.9 mmol/L，血肌酐108～241 µmol/L，矫正肌酐清除率30～45 ml/(min·1.73m2)，Hb 96～104 g/L；超声双肾多发囊肿无明显变化。1 年前在北京大学第一医院行第2 次肾活检，病理结果为FSGS 伴慢性肾小管间质损害。目前主要诊断Dent病1型、慢性肾脏病3期、低钾血症、肾囊性病变和肥胖症。

例2，男，14 岁，以发现低钾血症、代谢性酸中毒13年，双肾多发囊肿5年就诊。患儿9月龄时就因肢体无力（不能坐、滚、爬），在当地医院检查发现低钾血症（2.0～2.5 mmol/L）、代谢性酸中毒（12～16 mmol/L）、高氯血症（105～115 mmol/L），肾功能、血钙、血磷无异常；尿常规pH值 6～8，尿比重1.015～1.030，尿蛋白、尿糖、潜血阴性；肾脏B超示双肾髓质钙质沉着；血、尿代谢筛查未见异常。外院诊断肾小管酸中毒，给予补钾（枸橼酸钾）、纠酸（碳酸氢钠）、支持（辅酶Q10、左卡尼汀）等治疗，患儿肢体无力有改善。其后近8年期间，家长未规律服药、复诊，患儿多次出现肢体无力，当地医院静脉补钾治疗后好转。家族史无特殊。5年前第1次入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。体格检查：身高118 cm（＜P3），体质量22 kg，BMI 15.8，无明显阳性体征。实验室检查：血常规、24小时尿蛋白定量和尿电解质定量、尿钙/肌酐均未见异常；尿常规pH值 5.5～8.0，尿比重1.010～1.020；尿多种氨基酸阳性；全血生化，肝肾功能等未见异常，血钙1.9 mmol/L，血钾2.9 mmol/L，血磷0.8 mmol/L，13mmol/L；排泄分数4%；自身抗体、补体、血氨、乳酸、丙酮酸、血尿代谢筛查未见异常；肾脏B 超示双肾弥漫性损害，髓质病变，双肾多发钙化，双肾多发囊肿；磁共振成像（MRI）示双肾多发囊性病变，多位于皮髓质交界处，肝脾未见异常，头颅未见异常。神经系统无异常；眼科会诊示白内障。诊断：肾小管酸中毒1型、低钾血症、肾囊性病变、肾钙化、双眼白内障。遗传性肾小管疾病相关基因二代测序无阳性结果。给予碳酸氢钠、枸橼酸钾、磷酸盐合剂、阿法骨化三醇口服治疗，近5 年患儿再无肢体无力发作，体质量增长快。监测血钾、碳酸氢根、血氯、肾功能等维持正常；尿常规无异常；超声双肾钙化、多发囊肿无明显变化。3年前开始应用生长激素，持续2年，身高每年增加8 cm。目前14岁，体质量60 kg，身高157 cm，BMI 24.3。目前诊断：肾小管酸中毒1型、低钾血症、肾囊性病变、肾钙化、双眼白内障、肥胖症。

2 讨论

已知慢性低钾血症可以导致肾脏结构和功能异常，结构异常主要为肾囊肿形成和间质纤维化，功能异常主要为尿浓缩功能缺陷。在多种低钾血症性疾病，如肾小管酸中毒、原发性醛固酮增多症、Liddle综合征、Bartter 综合征等，慢性低钾血症可以继发肾囊性病变[4-7]。

本组2 例患儿，1 例为Dent 病1 型、另1 例为肾小管酸中毒1型，共同特点均为未正规治疗、随访，且在发现肾囊性病变前有长期低钾血症史。例1虽然原发病为Dent病1型，但目前尚没有Dent病1型的临床表现中有肾囊性病变的确切证据[8-9]；2例患儿也未发现有其他遗传性肾囊性疾病证据。因此考虑2例患儿的肾囊性病变与长期低钾血症有关。低钾血症致肾囊性病变的儿童病例较为少见。2007年国内报道在47例肾囊性病变患儿中，有3例为肾小管酸中毒1型，可惜的是文章没有介绍3例患儿血钾水平[10]。

慢性低钾血症致肾囊性病变的机制尚不完全明确，可能是多因素的。髓质海绵肾是最经典的肾囊性病变之一，明确与低钾血症、肾小管酸中毒和肾脏钙化相关[11]。研究显示，在原发性醛固酮增多症，肾囊肿的形成与低钾血症明显、持续时间相关，提示低钾血症是肾囊性病变的主因[4-5]。但是，国外研究显示，在原发性醛固酮增多症中44%的患者可并发肾囊性病变[4]，而在肾小管酸中毒中100%的患者可并发肾囊性病变且50%为多发肾囊肿[7]。提示在肾小管酸中毒存在情况下，低钾血症致肾囊性病变的机会明显增加。

慢性低钾血症致肾囊性病变的可能机制方面，已知细胞外钾离子深度下降是刺激集合管上皮细胞增生和分化的一个重要因素。在肾小管酸中毒等致低钾血症时，肾小管上皮细胞增殖和分化过度，导致腔内堵塞和小管扩张。另外，低钾血症可以引起水平增加，后者进一步通过刺激肾内DNA、RNA和蛋白合成等，促进囊肿的形成，并引起肾间质炎症，进而导致疤痕形成和退行性钙化，加重病变进展[12-13]。

慢性低钾血症致肾囊性病变的临床特点和预后方面，文献报道，低钾血症继发的多发肾囊肿多见于肾脏髓质，且常伴肾钙化[4-7]。本组2例患儿肾脏多发囊肿皮髓质均可见到（皮髓质交界处），提示低钾血症继发的肾囊性病变在儿童患者中的表现可能与成人不同。另外，研究显示，因肾上腺肿瘤引起的原发性醛固酮增多症，手术后随低钾血症纠正，一些患者的肾囊性病变有缩小的趋势[4]。但也有相反的研究结果，如对54例肿瘤性或特发性原发性醛固醇增多症患者平均长达6.2 年的随访显示，随着血钾纠正后肾囊肿的数目和大小都没有明显变化[5]。本组2例患儿在发现肾囊性病变后分别随访4 年和5 年，也没有发现肾囊肿有明显变化，支持低钾血症继发的肾囊性病变中，肾囊肿不会因低钾血症的纠正而改变。

此外，也有一些罕见的低钾血症导致肾囊性病变的儿童病例报道。如1例11-β-羟化酶缺陷的15岁男孩，临床表现为长期低钾血症、肾钙质沉着和囊性病变[14]；1例13岁盐皮质激素增多症男孩，临床表现为重度高血压、低钾血症、重度肾钙质沉着和双肾囊性病变[15]。

总之，2 例长期低钾血症导致肾囊性病变的儿童病例提示，对于临床表现有长期低钾血症的疾病，如多种肾小管疾病，临床应该注意早期诊断、早期对症治疗和规律随访，避免长期低钾血症导致肾囊性病变，从而加重或促进肾功能恶化的可能。