华法林在儿童患者中应用的单中心药物流行病学研究

徐静涵 顾智淳 李 浩,3 施芳红 张顺国

1.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心药剂科；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科；3.上海交通大学附属上海儿童医学中心临床研究中心（上海 200127）

华法林（warfarin）是临床常用的防治血栓栓塞的口服抗凝药[1]。其通过抑制拮抗维生素K 环氧化物还原酶复合物（vitamin K epoxide reductase complex，VKORC）的活性，影响维生素K 及其环氧化物的转化，间接抑制凝血因子的活化，从而产生抗凝效果[2]。自1954 年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市以来，华法林主要应用于成人心脏人工瓣膜置换术后血栓预防、非瓣膜性心房颤动或心房扑动血栓预防、风湿性心脏病血栓防治、脑梗死、肺栓塞以及深静脉血栓的治疗[3]。然而，成人患者与儿童患者的疾病特征存在极大差异，在儿童专科医院中，华法林主要用于先天性心脏病术后抗凝治疗或继发心血管疾病，主要包括心脏瓣膜修复术后、川崎病等[4-5]。除华法林外，目前临床上常用的口服抗凝药物还包括非维生素K依赖的口服抗凝药物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs），如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等[5-6]。NOACs 在成人心房颤动、静脉血栓患者中应用的有效性和安全性已得到充分验证[7-8]，然而使用华法林的儿童患者是否适用NOACs目前尚无定论，使用华法林抗凝治疗的儿童患者流行病学信息亦罕见报道。药物流行病学研究采用流行病学的研究方法，旨在研究药物在人群中的使用情况和使用效果[9]。本文通过回顾分析近5年来使用华法林抗凝治疗患儿的药物流行病学信息，以期为儿童抗凝研究提供参考。

1 临床资料

以上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心为样本医院，进行单中心药物流行病学研究。利用医院信息系统收集2014年1月至2018年12月间住院患儿使用华法林的相关记录。通过筛选患儿住院号、门诊号、姓名、性别、出生日期最终确定服用华法林患儿的医学诊断病例。对调取的华法林用药记录及患儿病历资料进行整理，分别提取患儿所属科室、性别、出生日期、出生地、疾病诊断。出生地根据我国行政区划分为6个地区（华北、东北、华东、华中、西南、西北），并精确到省（直辖市）。数据经归类整合后，进行描述性分析。

共收集2014年1月1日至2018年12月31日住院患儿4 666张华法林处方，共计433人次。根据门诊号筛选非重复记录368 人次，进一步根据患儿姓名、性别、出生日期进行筛选确认，最终确定使用华法林的实际住院患儿362例。其中男性210例（58.0%）、女性152例（42.0%）；年龄17天～17.6岁，平均5.9±4.7岁，6 岁以下占56.8%（表1）。患儿为先天性心脏病者最多占66.9%，其次为川崎病（20.4%）和肝移植（7.7%）；血管血栓主要包括肺血栓、股动脉血栓、门静脉血栓、脑血栓和右下肢深静脉血栓，其他导致心脏内血栓的原因主要包括射频消融术、心肌病、心脏肿瘤和心脏占位（表1）。

表1 研究人群基线特征

362 例患儿中超过半数（194 例，53.6%）来自于胸外科，其次为心脏内科（125例，34.5%），二者占华法林总用药人数的88.1%；余依次为重症监护病房（18例，5.0%）、消化科（9例，2.5%）、骨科（4例，1.1%）、呼吸科（4例，1.1%）、神经内科（3例，0.8%）、血液科（3例，0.8%）、普外科（2例，0.6%）。

362例患儿使用华法林的指征主要为先天性心脏病术后抗凝治疗（242例，66.9%）及川崎病抗凝治疗（74例，20.4%），二者占总人数的87.3%（表2）。不同疾病的发病人群年龄存在较大的差异。儿童先天性心脏病手术年龄分布较为均匀，而川崎病患儿主要集中在6岁以下，肝移植患儿主要集中在2岁以下。

患儿以华东地区人数最多（262 例，72.4%），其次为华中（39 例，10.8%）及西南（38 例，10.5%），余东北9 例（2.5%）、西北9 例（2.5%）、华北5 例（1.4%）。

表2 362例患儿年龄与疾病类型分布

2 讨论

华法林自上市60多年来，在血栓相关疾病中应用广泛[1]。虽然其有治疗成本低、抗凝效果好、有效的快速逆转药物（维生素K）等优点，但也存在需要频繁的进行国际化标准比值（INR）检测、伴较高的出血风险、易受其他食物和药物影响且有较大的个体化差异（基因型影响）等不足[2,10-14]，因此NOACs的出现已经逐步挑战华法林的抗凝地位[3,5-7]。与成人相比，儿童患者在疾病构成、机体功能状态等方面均存在较大的差异，因此开展范围更广、样本量更大的儿童华法林用药研究显得尤为迫切。

本研究显示，使用华法林抗凝治疗的患儿主要集中在胸外科和心内科。成人患者抗凝治疗则主要分布于心内科、神经内科、血管外科、骨科等科室[7,10]。患者人群分布的差异主要与其疾病种类、病程不同有关。本研究中华法林主要用于患儿先天性心脏病术后和川崎病抗凝治疗，而成人抗凝治疗主要用于心房颤动血栓防治、静脉血栓防治等[7-8,10]。中国先天性心脏病发生率呈逐年上升趋势，是＜5 岁儿童死亡的主要原因[15-18]。部分先天性心脏病患儿在术后通常需要长期甚至终身服用抗凝药物，以防止血栓形成，这与目前成人心脏瓣膜置换术后需要终身服用华法林抗凝较为相似。此外，川崎病在儿童中发病率较高，是一种病因未明的急性发热性、全身性血管炎疾病，同样需要抗凝治疗[19-20]。常规急性期主要以阿司匹林和静脉免疫球蛋白治疗为主[10,21-22]。本研究中有28 例为肝移植术后患儿，肝移植术后患儿的抗凝治疗是未来儿童抗凝研究的新方向。

本研究中362 例使用华法林的患儿年龄主要集中在6岁以下。这与先天性心脏病的治疗和川崎病的发病年龄一致。川崎病主要发生在5 岁以下儿童，以1～2岁婴幼儿最为常见，且15%～20%患儿可发展为冠状动脉瘤，可导致心肌梗死、猝死或心肌缺血[19-20]。对于先天性心脏病的性别差异，国外报道其男女比例为1.7:1，男性发病率略高于女性[23]；国内流行病学资料与国外一致[16]，也与本调查结果相一致。

本次单中心药物流行病学数据来源于国家儿童医学中心上海院区，因此纳入此次研究的362 例患儿主要来源于华东地区（72.4%），有小部分（21.3%）来自于华中和西南地区。

综上，本研究总结了华法林在儿童患者中的药物流行病学特征，包括性别、年龄、地区、原发疾病等因素，为特殊人群抗凝治疗的研究进行了补充。未来，儿童抗凝研究应重点关注先天性心脏病、川崎病及肝移植患儿，同时逐步开展个体化用药服务。