重庆地区重症百日咳患儿临床特点分析

张光莉 田小银 谷瑞雪 索风涛,2 李媛媛,2 骆学勤 罗 健 罗征秀

1.重庆医科大学附属儿童医院呼吸科；2.儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

百日咳是由百日咳鲍特菌感染引起的一种呼吸道传染病，临床表现轻重不一，可从轻微呼吸道症状到危及生命[1-2]。2010 年，法国学者报道百日咳是10天至2月龄小婴儿细菌感染的首位致死性疾病[3]。国外研究报道百日咳病死率为1.2%～3.0%[4]，重症百日咳病死率高达11.8%～23.5%[1,5-6]，病情评估为恶性百日咳[7]者尽管运用各种治疗和支持措施，其病死率仍可高达75%以上[1]。

目前国内对重症百日咳临床特征报道较少[2,8-9]，而重庆为百日咳高发地区[10]，为提升临床医师对重症百日咳诊治能力，本研究回顾性分析重症百日咳患儿临床资料，以期了解重症百日咳患儿临床特征，为临床医师早期识别及干预提供更多临床依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象

回顾分析2013年1月至2018年6月重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的重症百日咳患儿的临床资料。纳入标准：①年龄＜18 岁；②符合中华医学会儿科学分会感染学组制定的百日咳诊断标准[11]，住院期间至少1次鼻咽抽吸物百日咳杆菌PCR阳性；③符合重症百日咳临床诊断标准[12]，百日咳患儿出现反复呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心血管功能障碍之一者；④临床资料完整；⑤排除合并结核、真菌等特殊病原感染者。

根据临床结局，将患儿分为死亡组和存活组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集相关临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、临床表现、并发症等；实验室检查包括血常规，PCT，肝、肾功能，心肌标志物，电解质，血糖，百日咳DNA，痰细菌培养，呼吸道7种病毒检测，痰支原体、衣原体PCR 及血清病毒抗体等。

1.2.2 百日咳DNA 测定与判读 采集患儿入院时的鼻咽抽吸物，采用荧光PCR 法（百日咳杆菌核酸检测试剂盒，湖南圣湘生物科技有限公司）测定百日咳DNA，靶序列位于IS481基因中，同时采用人RNase P基因做内部对照[13]。根据试剂盒说明进行扩增后测定实时PCR。当FAM 曲线Ct值≤30、内标（HEX/VIC）显示S 形曲线时，则检测为阳性；而当无Ct值或Ct值>30、内标显示S形曲线时，则检测为阴性。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。非正态分布计量资料以中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用校正χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。将存活组和死亡组两组间存在明显差异的实验室检查指标作为相关危险因素，用ROC曲线下面积（AUC）反映诊断试验的准确性大小，并寻找预测死亡发生的临界值。

2 结果

2.1 一般资料

本研究中重症百日咳患儿74例，因病史资料不完整剔除1例、考虑合并结核感染剔除1例，最终共纳入重症百日咳患儿72 例。男性39 例（54.2%）、女性33例（45.8%），中位年龄2.8个月（0.8～4.39个月），春季发病31例（43.1%）、夏季发病12例（16.7%）、秋季发病7例（9.7%）、冬季发病22例（30.6%）。≤6月龄61例（84.7%），>6月龄11例（15.3%），其中≤3月龄39例（54.2%）。未接种百日咳疫苗者62例（86.1%），部分接种6 例（8.3%），全程接种4 例（5.6%）。32 例（44.4%）有咳嗽患者接触史。

33 例（45.8%）合并基础疾病，其中营养不良17例（51.5%），先天性心脏病13例（39.4%），气道发育异常6例（18.2%），支气管肺发育不良4例（12.1%），血液系统恶性疾病1例（3.0%）。

2.2 重症百日咳临床特征

72 例中发热34 例（47.2%），其中中高热30 例（88.2%），发热发生在病程15.00 天（11.75～21.00天），26例合并病原体感染。呼吸系统并发症以呼吸衰竭（93.1%）、重症肺炎（84.7%）多见，肺外并发症则以心功能不全（18.1%）和百日咳脑病（18.1%）为主。不同系统并发症详见表1。

白细胞增多63例（87.5%），其中白细胞（WBC）峰值超过20×109/L者48例（66.7%），分类以淋巴细胞为主65例（90.3%）。

72 例患儿有52 例（72.2%）合并其他病原体感染，其中39 例（75.0%）在冬春季节，年龄2.82 月龄（1.63～3.73月龄）。合并病毒感染29例（40.3%），发生在病程10.00天（8.00～14.00天）其中呼吸道合胞病毒（RSV）21 例（72.4%）、副流感病毒-3（PIV-3）6 例（20.7%）、腺病毒（ADV）2 例（6.9%）。合并细菌感染46例（63.9%）。其中社区获得性感染者22例（47.8%），发生在病程12.00天（9.25～18.00天），优势菌为肺炎链球菌（5 例，22.7%）、金黄色葡萄球菌（4例，18.2%）和流感嗜血杆菌（4例，18.2%），其他依次为肺炎克雷伯菌（3例）、副流感嗜血杆菌（2例）、鲍曼不动杆菌（1例）、大肠埃希菌（1例）、产气肠杆菌（1例）和铜绿假单胞菌（1例）；院内感染24例（52.2%），发生在病程20.50 天（14.25～35.00 天），优势菌为肺炎克雷伯菌（8 例，33.3%）和鲍曼不动杆菌（6 例，25.0%），其他依次为流感嗜血杆菌（3 例）、大肠埃希菌（2 例）、铜绿假单胞菌（2 例）、金黄色葡萄球菌（1 例）、副流感嗜血杆菌（1例）和阴沟肠杆菌（1 例）。

2.3 治疗与预后

所有患儿均口服阿奇霉素，10 mg/(kg·d)，11 例（15.3%）使用1个疗程，32例（44.4%）使用2个疗程，21例（29.2%）使用3个疗程，8例（11.1%）使用4个疗程。阿奇霉素开始治疗时间为11.00天（7.00～16.00天），11例（15.3%）在病程7天内使用，39例（54.2%）在病程7～14天使用。67例（93.1%）在口服阿奇霉素基础上还使用了其他抗生素，其中β-内酰胺类 35例、碳青霉烯类联合β-内酰胺类16例、碳青霉烯类8例、糖肽类联合碳青霉烯类6例、糖肽类联合β-内酰胺类2例。

有创呼吸支持者58 例（80.6%），无创呼吸支持（nCPAP）14例（19.4%）；体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）2 例（2.8%）。使用丙种免疫球蛋白支持治疗28 例（38.9%），全身糖皮质激素抗炎治疗28 例（38.9%），血管活性药物16 例（22.2%），水化治疗10 例（13.9%），血液透析治疗2例（2.8%）。

表1 72例重症百日咳患儿临床特点

经积极治疗，本组患儿仍有20例（27.8%）死亡，死亡病程16.5（14.00～35.50）天，死亡原因为循环衰竭11例、呼吸衰竭6例、急性呼吸窘迫综合征2例和多脏器衰竭1例。

2.4 预测患儿死亡的危险因素和WBC峰值结果

死亡组WBC峰值为51.29（20.96～85.72）×109/L，存活组为22.96（14.20～40.8）×109/L，死亡组高于存活组，差异有统计学意义（Z=2.63，P=0.009）；死亡组低血糖症发生率为30%，高于存活组（5.8%），差异有统计学意义（连续校正χ2=5.70，P=0.017）。

为明确WBC 在重症百日咳预后中的作用，进一步绘制WBC 峰值ROC 曲线，结果显示WBC 峰值=36.58×109/L，对重症百日咳死亡预测的灵敏度、特异度分别为0.700及0.712，对应的AUC=0.701。见图1。

图1 血常规WBC 峰值预测重症百日咳患儿死亡ROC 曲线

3 讨论

本研究显示,重庆地区重症百日咳以冬春季发病为主，其中＜6月龄重症百日咳患儿占84.8%，与相关研究结果类似[2,19]。本组患儿未接种百日咳疫苗比例高达86.1%，提示未接种百日咳疫苗婴儿罹患百日咳后易致重症百日咳[9]。4例患儿（5.6%）尽管完成了全程百日咳疫苗的基础免疫，仍罹患重症百日咳，考虑可能与本组患儿合并基础疾病（如营养不良、先天性心脏病等）、合并其他呼吸道病原感染率高以及可能与其他学者报道的百日咳杆菌流行变异株的出现有关[14-15]。本组患儿白细胞增多占87.5%，WBC 峰值超过20×109/L者达48例（66.7%），分类以淋巴细胞为主，与促白细胞和淋巴细胞增殖效应的百日咳毒素（pertussis toxin，PT）有关[16]，提示白细胞异常升高可能与重症百日咳发生密切相关[2,8,17]。

本组重症百日咳患儿呼吸系统主要表现为发绀（93.1%）、呼吸困难（81.9%）和痉挛样咳嗽（66.7%）。典型痉挛样咳嗽发生率较相关研究低[8]，推测与本组患儿为＜3 月龄小婴儿有关。呼吸系统常见并发症为重症肺炎、呼吸衰竭和肺不张，与相关研究结果一致[17]。百日咳杆菌毒素可破坏呼吸道纤毛运动，降低呼吸道自净能力及肺泡巨噬细胞吞噬功能，从而导致合并感染增多[18]。国内外部分学者报道百日咳患儿合并感染会加重病情[19-21]。本研究患儿中72.2%合并感染，39例（75.0%）在冬春季节发病，考虑本研究患儿季节分布特点与合并感染相关。

一般认为发热不是百日咳的临床特点，而本研究患儿中47.2%患儿有发热，明显高于国内其他学者的报道[22-23]。本研究发现发热发生在病程15.00（11.75～21.00）天，其中76.5%患儿合并其他病原体感染，提示重症百日咳患儿发热需考虑患儿后期继发感染可能。

本组患儿重症百日咳相关性肺炎首位病毒病原为RSV（72.4%），这与国内外学者报道一致[23-25]。部分文献报道患百日咳的小婴儿更易感染RSV，且往往是致死性的[26-27]。本研究中其他细菌检出率为63.9%，首位细菌病原菌为肺炎克雷伯菌（11 例，23.9%）。而本组重症百日咳患儿社区获得性感染和院内感染细菌谱有差异，且院内感染者中肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌感染率高，提示临床重症百日咳患儿更易合并肺炎克雷伯菌感染和合并院内鲍曼不动杆菌感染。

循环和神经系统是本研究患儿呼吸系统外最常见受累系统，与国外相关报道类似[28]，主要表现为循环功能障碍（心功能不全、肺动脉高压）和百日咳脑病。有学者报道高白细胞血症在狭窄的肺泡毛细血管床形成团块状栓塞导致低氧血症和肺动脉高压[29-30]，百日咳引起肺动脉高压可能是引起百日咳病情进展及并发心肺功能障碍的重要原因[30]。动态随访彩色多普勒超声心动图对早期诊断肺动脉高压有重要意义，本组患儿仅7例（9.7%）在住院期间有动态彩色多普勒超声心动图随访，提示临床医师对百日咳肺动脉高压评估不足。国外学者报道重症百日咳患儿住院期间常出现惊厥、意识改变等百日咳脑病相关表现[1,31]。有研究者在重症百日咳患儿出院1 年后进行随访，发现较多患儿存在认知功能缺陷，Mullen早期学习量表测定中发现有37%的患儿至少有1个领域评分异常[28]，所以及早识别干预百日咳脑损伤可能对患儿远期预后有一定指导意义。

大环内酯类抗生素为百日咳首选治疗方案[11]。国外多项研究表明抗生素疗效与用药早晚有关[32-33]，早期抗生素治疗可降低婴儿百日咳死亡风险[33]。而本组患儿的中位确诊时间为13.92 天，病程1 周内启动阿奇霉素治疗者仅占11例（15.3%），提示重症百日咳患儿阿奇霉素起始治疗时间的延迟可能与患儿病情进展、预后不良有关。

本组重症百日咳患儿病死率为27.8%，高于国内外研究报道[1,5-6,8]。死亡组患儿低血糖发生率显著高于存活组，考虑与PT 导致高胰岛素血症可能诱发低血糖的发生有关[34]。死亡组患儿WBC峰值显著高于存活组，这与国外学者报道类似[1,6,31]。通过WBC 峰值ROC曲线，发现WBC峰值为36.58×109/L对于重症百日咳患儿死亡有一定的预测价值。

综上，重庆地区重症百日咳发于＜6 月龄未接种百白破疫苗婴儿，患儿常合并营养不良、先天性心脏病等基础疾病，以冬春季合并肺炎克雷伯菌感染、合并院内鲍曼不动杆菌感染或社区RSV感染多见，出现低血糖和WBC峰值>36.58×109/L可能是重症百日咳预后不良指标。