地中海饮食对类风湿关节炎影响的研究进展

蔡欣荣 向阳

类风湿关节炎(RA)是以滑膜炎为病理特征的慢性自身免疫性疾病，临床表现以晨僵、关节肿痛及关节活动受限为主，具有较高的致残率。流行病学调查显示，RA可发病于任何年龄，但80%发生于35～50岁，多见于女性[1]。糖皮质激素、非甾体抗炎药物、慢作用抗风湿药物、生物制剂是治疗RA的常用药物，可改善RA患者症状，延缓其病情[2-3]。除药物干预外，RA的饮食控制也是现今RA研究的一大热点，其中地中海饮食(MD)备受关注。MD以大量的水果、蔬菜、坚果、健康脂肪(主要是橄榄油)及鱼肉为主，包括适当饮酒并减少红肉摄入。MD被证实是一种最健康的饮食模式，能够降低恶性肿瘤和动脉粥样硬化的发生率，并被推荐为对炎症性疾病患者有益的饮食模式[4-5]。Skoldstam等[6]比较了MD与普通西方饮食对RA活动性的影响，结果显示，在经过12周的干预后，MD组RA患者的28关节疾病活动指数评分(DSA28)、健康状况评估问卷(HAQ)评分、生活质量评分(SF-36)均有所改善。在一项为期3个月、共纳入56例活动性RA患者的研究中发现，传统的MD可降低炎症反应活性(包括降低C反应蛋白水平)[7]。Johansson等[8]在一项基于人群的病例对照研究中发现MD评分与RA的发病风险呈负相关，但这种关联只发生在男性和血清阳性的RA患者中。因此，MD能够一定程度上抑制RA的炎症反应，降低RA活动性，在RA一级预防中具有重要意义。本文就MD对RA的影响进行阐述。

一、水果和蔬菜

水果和蔬菜中富含抗氧化剂，如维生素C、维生素E、类胡萝卜素及多酚类[9]。氧化应激是指机体在遭受物理、化学、炎症等损伤时，组织和细胞产生的自由基与机体抗氧化系统之间失去平衡，活性氧在组织和细胞内过多蓄积，进而引起细胞损伤的过程。氧化应激参与RA的发病过程，主要表现在活性氧(ROS)增多、脂质过氧化、DNA损伤及抗氧化能力下降[10]。ROS能破坏透明质酸的结构，抑制软骨基质形成，造成骨破坏。同时，氧化应激能诱发体内炎症因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1等]的生成，导致机体抗氧化能力下降，进一步加重组织的炎症损伤[11]。

蓝莓、草莓等浆果中含有丰富的多酚类化合物，如花青素、槲皮素等。蓝莓能够清除体内的ROS，提高超氧物歧化酶(SOD)活性，具有较强的抗氧化能力[12]。Figueira等[13]研究发现，在胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型中，连续13天喂食蓝莓能够一定程度上减轻关节肿胀，抑制骨吸收及骨赘形成，改善关节功能。

柑橘类水果含有丰富的黄酮类化合物，如柚皮素。研究发现，柚皮素能够通过抑制核因子(NF)-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，抑制树突状细胞的成熟和T细胞增殖，减少细胞因子及趋化因子的生成[14]。同时，柚皮素能够改善CIA小鼠的关节炎症状，降低其脾脏内辅助性T细胞(Th)1和Th17细胞的百分比。

二、不饱和脂肪酸

MD中的脂肪主要来源于橄榄油，橄榄油中以油酸多见，主要是单不饱和脂肪酸(MUFA)。Rosillo等[15]采用特级初榨橄榄油喂食CIA小鼠，发现其体内血清软骨寡聚基质蛋白(COMP)、基质金属蛋白酶(MMP)-3及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-17水平均降低。COMP、MMP-3被认为与关节软骨基质破坏有关[16-17]。因此，长期摄入橄榄油能够在一定程度上延缓RA的骨破坏。也有研究报道，MUFA作为MD饮食的一部分，能够降低RA患者的疾病活动度[18]。

鱼油和鱼肉中含丰富的多不饱和脂肪酸(PUFA)，主要是ω-3脂肪酸，包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)及α-亚麻酸(ALA)。Tedeschi等[19]采用膳食频率问卷调查表(FFQ)调查176例RA患者过去1年食用鱼肉的次数，发现食用鱼肉2次/周的患者的DSA28评分低于1次/周的患者，且每周增加1份鱼肉，DSA28评分降低0.18。多项研究表明，摄入ω-3脂肪酸能够降低RA的发病风险，减轻RA的炎症反应，降低RA的活动度，增加RA患者的临床疗效[20-22]。Galarraga等[23]研究发现，每日补充2.2 g的EPA和DHA能够使约40%的RA患者减少非甾体抗炎药1/3的用量，对于有胃肠道疾病和心血管疾病风险的RA患者，补充含ω-3脂肪酸的鱼油能够减少非甾体抗炎药物的用量，进一步缓解RA患者的病情。Th17细胞和调节性T细胞(Treg细胞)的比例失衡是RA发病机制之一。Treg细胞通过释放抑制性细胞因子IL-10和转化生长因子(TGF)-β发挥抑制T细胞及抗原提呈细胞的功能，降低炎症细胞因子的产生及抑制抗体分泌而发挥免疫调节作用[24]。ω-3脂肪酸能够抑制IL-17和IL-6的生成，上调Treg细胞的数量，使Th17细胞/Treg细胞达到新的平衡，从而抑制RA的炎症反应，减轻RA的关节炎症状[25]。同时，EPA和DHA能够抑制花生四烯酸转化为前列腺素E2(PGE2)和白三烯B4(LTB4)，从而发挥抗炎作用[26]。细胞内EPA含量的增加能够抑制促炎因子IL-1β和TNF-α的生成[27]。预防性DHA治疗能够降低CIA小鼠体内Ⅱ型胶原抗体水平，抑制促炎因子IL-1β的生成，进一步减轻关节炎症状[26]。因此，我们认为长期摄入ω-3脂肪酸能够减轻RA患者病情，延缓关节和骨破坏，健康人摄入ω-3脂肪酸能够降低RA的发病率。

三、红肉

Pattison等[28]对25 630例志愿者进行为期10年的饮食调查，其中88例志愿者发展为炎性关节病，比较88例炎性关节病患者和176例对照者的饮食情况发现，红肉(OR=1.9,95%CI0.9～4.0)、肉制品(OR=2.3,95%CI1.1～4.9)及蛋白(OR=2.9,95%CI1.1～7.5)摄入量高的志愿者患炎性关节病的风险增加。红肉增加RA风险的机制尚未完全明确。红肉中含有N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)，Neu5Gc属于外源性唾液酸，人体自身不能合成[29]。Samraj等[30]使用高液相质谱仪分析各种食物中Neu5Gc的含量，发现Neu5Gc在大多数红肉(如羊肉、猪肉、牛肉)中广泛存在，以牛肉中的Neu5Gc含量最高，鸡肉、鱼肉中不含有Neu5Gc。鼻咽部的非分型流感嗜血杆菌(NTHi)通过特定的唾液酸合成酶、唾液酸转移酶摄取食物源性的Neu5Gc，用以修饰自身表面的脂寡糖(LOS)，并将Neu5Gc表达为具有免疫原性的表位抗原，从而诱发体内抗Neu5Gc抗体的产生[31]。Neu5Gc与抗Neu5Gc抗体结合产生炎症反应，促使体内炎症因子[如IL-6、血清淀粉样蛋白A(SAA)等]生成增多，此过程被认为与恶性肿瘤及慢性炎症的发生有关[32]。

综上所述，水果和蔬菜含有丰富的抗氧化剂，能够清除RA患者体内的ROS，提高SOD活性，减轻RA的氧化应激反应，抑制RA的炎症反应。橄榄油、鱼油及一些种子中含有不饱和脂肪酸，分别为MUFA、ω-3脂肪酸，其通过降低炎症因子水平发挥抗炎作用。而红肉中含有Neu5Gc，外源性Neu5Gc与体内抗Neu5Gc抗体结合产生炎症反应，进而参与RA的慢性炎症过程。因此，大量摄入水果、蔬菜、橄榄油并减少红肉摄入能够降低RA活动度，改善RA患者的关节炎症状，延缓骨破坏。作为RA的一级预防，加强对RA患者的饮食指导能够改善RA的症状及预后。至于MD能否降低RA的发病率尚需进一步研究探讨。