低磷性骨软化症30例临床分析

付梦菲 李欢 曾仁丽 张欢 李裕明

低磷性骨软化症(HO)是由于低磷血症和(或)维生素D活性不足引起的以骨基质矿化障碍为主要特征的代谢性疾病[1]。其临床表现多不典型，患者多因骨痛、肌无力及活动障碍就诊。由于该病为罕见代谢性疾病，且临床表现不具有明显特异性，临床上误诊、误治较多。为提高临床医生对该病的认识,现将我院30例诊断为HO患者的临床资料进行总结和分析。

对象与方法

1.对象：2003年8月～2019年4月于我院确诊的HO患者30例，其中男21例(70%)，女9例(30%)，年龄13～66岁，平均年龄(44.27±15.29)岁，病程1个月～20年。排除标准：既往有骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进症、肿瘤、肾脏及免疫系统等疾病患者。根据血磷水平将患者分为血磷≥0.6 mmol/L组(13例)与血磷<0.6 mmol/L组(17例)，血磷≥0.6 mmol/L组男7例，女6例，年龄17～66岁，平均年龄(43.85±15.73)岁；血磷<0.6 mmol/L组男14例，女3例，年龄13～65岁，平均年龄(44.59±15.43)岁。

2.方法：收集患者的病历资料，记录其一般资料、首发表现、血电解质(血磷、血钙)、甲状旁腺激素(PTH)、碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PⅠNP)、24h尿液[24h尿磷(24h UP)、24h尿钙(24h UCa)]及影像学[X线、甲状旁腺显像检查、双能X线吸收测定法(DEXA)、正电子发射计算机断层显像(PET)/CT、生长抑素受体显像检查(SRS)]检查结果、治疗方法。正常参考值范围：血P 0.96～1.62 mmol/L，血Ca 2.03～2.54 mmol/L，PTH 15～65 pg/ml，ALP 40～150 U/L，24h UP 22～48 mmol/24h。

结 果

1.临床表现：30例HO患者中，25例以不同部位疼痛为首发表现，其中全身多部位疼痛14例，髋部疼痛6例(2例伴肋骨疼痛，1例伴双足疼痛)，足背疼痛3例，双下肢疼痛2例；此外，双下肢畸形2例，身材矮小伴全身乏力、双下肢乏力、因发现骨质疏松而就诊者各1例。病程中2例患者新发骨骼畸形(胸椎、肋骨)。

2.实验室检查结果：30例患者入院后首次电解质检查结果显示，其血磷水平均降低，平均值为(0.60±0.16)mmol/L；4例血钙水平轻度降低，中位值为1.99(1.73,2.00)mmol/L，26例处于正常范围之内，平均值为(2.25±1.20)mmol/L；27例检测PTH水平，10例升高，中位值为127.70(77.30，155.83)pg/ml，17例处于正常范围内，平均值为(41.09±12.03)pg/ml。26例ALP水平升高,中位值为242.00(188.50，298.00)U/L，4例正常，中位值为102.00(89.25,140.25)U/L；25例患者检测PⅠNP，其中20例升高，5例正常。28例完善24h尿液检查，其中27例可见24h UP降低，平均值为(11.84±4.74)mmol/24h，1例正常(22.40 mmol/24h)。

3.两组患者一般资料及实验室检查结果比较：两组患者年龄、性别、血钙、PTH、ALP、24h UP、24h UCa水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料及实验室检查结果比较[M(P25,P75)]

4.影像学检查结果：13例患者完善X线检查，8例可见骨质疏松，3例可见不同部位骨折(肋骨、腰椎、骨盆)，5例可见退行性病变，1例未见明显异常。10例PTH异常患者完善甲状旁腺显像检查，结果均未见明显异常。20例患者行双能X线吸收测定法(DEXA)检查骨密度，结果均提示骨质疏松。16例患者完善全身骨显像检查，15例显示不同部位代谢活跃灶。4例患者行PET/CT(若发现代谢异常活跃灶并提示HO可能为阳性结果，反之为阴性结果)检查结果显示：2例阳性，1例可疑阳性，1例阴性。2例患者行生长抑素受体显像检查(SRS)，1例生长抑素受体阳性(左侧股骨头外侧臀中肌与臀小肌肌间隙)，1例阴性。此外，4例患者完善两种检查，3例PET/CT结果阴性，1例可疑阳性；SRS结果显示分别于左侧大腿根部、枕骨左侧及左侧髋臼外缘、肝肾间隙发现显像剂分布异常浓聚灶。

5.治疗方法：30例患者中，4例确诊为肿瘤相关性低磷骨软化(TIO)，4例确诊为阿德福韦酯(ADV)相关性低磷骨软化(ADVO)，1例确诊为X连锁显性遗传性低磷骨软化(XLH)，其余21例仅诊断为HO，未具体分型。4例TIO患者中，1例保守治疗，1例于手外科、2例于骨科行手术治疗，且病理检查结果均为磷酸盐尿性间质肿瘤(PMTMCT)。4例ADVO患者均停用ADVO并换用恩替卡韦(ETV)抗病毒治疗。此外，所有患者均补充钙剂、活性维生素D及中性磷溶液。在治疗过程中，2例患者继发甲状旁腺功能亢进症。

讨 论

HO好发于成年人，偶发于青少年[2]。本研究30例患者平均年龄为(44.27±15.29)岁，以41～60岁年龄层患者最多(15例，50%)。此外，男女性别比为2.33∶1，考虑可能与男性乙型肝炎发病率高于女性有一定关系，但男性较女性是否更易患该病有待进一步研究[3-4]。

HO发病初期患者多表现为不同程度骨痛，以全身负重部位多见，如髋关节、腰椎、双下肢等。实验室检查结果可见血磷降低，血钙水平多正常或轻度降低，PTH水平多正常；反映成骨细胞活性的指标如ALP及PⅠNP可见升高；24h UP排泄增加，但血磷过低时可不增加甚至减少[5]。本研究中27例患者尿磷水平降低，最低为4.52 mmol/24h，仅1例正常(22.4 mmol/24h)。两组患者PTH水平比较差异无统计学意义，可能与病例数较少有关，还有待进一步研究探讨。此外，有研究表明，肾小管对磷的最大重吸收率与ALP相关性最强，且血磷降低程度与ALP显著相关。而本研究结果发现，两组患者ALP比较差异无统计学意义，可能是由于病例数量较少所致。

HO患者X线典型表现为骨密度减少、骨小梁模糊及骨折线形成；DEXA多见骨质疏松；全身骨显像检查结果可显示不同部位代谢活跃灶，进而提示临床医生考虑代谢性骨病的诊断；PET/CT及SRS检查则有助于发现实质性病灶(肿瘤)。

HO根据病因不同可分为遗传性HO、获得性HO及散发性HO，遗传性HO常见的类型为X连锁显性遗传性低磷骨软化(XLH)及常显遗传性低磷骨软化(ADHR)，此外，还有X连锁隐性及常隐遗传性低磷骨软化(ARHR)，这二者较少见；获得性HO主要包括TIO和ADVO。排除以上原因后方可考虑散发性HO的诊断。本研究的患者中，4例确诊TIO，4例确诊ADVO，1例确诊XLH，其余21例仅诊断为HO，未具体分型，考虑与技术水平限制及患者原因(如经济困难)未能完善相关检查有关。

引起HO常见药物是抗病毒药物ADV，发病机制主要与肾小管阴离子转运蛋白(OAT)-1和多药耐药相关蛋白(MRP)有关。前者对药物有很高的亲和力，后者为促进近端肾小管上皮细胞排泄药物；前者高表达和(或)后者低表达会导致药物在近曲小管上皮细胞内蓄积，抑制线粒体功能，使肾小管功能障碍，最终导致体内磷代谢异常[6]。相关研究发现，高龄、男性、服药时间等均是此类患者低磷血症发生的危险因素[7]。本研究中两组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义，考虑与收集病例数较少且未明确全部疾病分型有一定关系。

引起HO的肿瘤多为良性肿瘤，大多来源于间叶组织，位置隐匿，生长缓慢，不易被发现，临床上易漏诊。肿瘤多见于四肢，其次为头颈部及颌面部，可位于骨骼及软组织[8]；可分泌降磷物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)-23、细胞外基质磷酸糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白4(SFRP4)等导致血磷降低[9-10]。FGF-23通过抑制肾脏1α-羟化酶活性导致1，25-二羟维生素D3[1，25-(OH)2D3]合成减少，从而抑制肾脏对磷的重吸收。近端肾小管的钠-磷共转运蛋白(Na/PiⅡa)是肾脏重吸收磷的重要载体，FGF-23通过抑制Na/PiⅡa，导致肾脏对磷重吸收减少，排泄量增加，最终导致尿磷增加，血磷降低[11-12]。相关研究发现，XLH、ADHR的发病机制也与FGF-23水平有关[13-14]。由此可见，检测血FGF-23水平对HO诊断意义重大。

TIO以手术切除治疗为主，且应尽可能广泛切除病变组织，以防止复发[13-14]。ADVO患者应立刻停用ADV并改用其他抗病毒药物(如ETV)。不论哪种原因所致的HO，均需联合补钙及补磷治疗，治疗过程中注意监测PTH，避免长期补磷导致继发性甲状旁腺功能亢进症及三发性甲状旁腺功能亢进症的发生。

综上所述，HO起病隐匿，临床症状多不典型，易漏诊和误诊。临床上遇见不明原因骨痛伴明显低磷血症及骨转化指标升高者应注意考虑该疾病的诊断。血FGF-23水平升高可帮助诊断该病，但此技术尚未在临床广泛普及，有待今后进一步在临床推广。