生化过程对铁死亡的影响及铁死亡在肿瘤中的研究进展

宁 涛，殷小成*

（南华大学附属第一医院儿科，湖南 衡阳 421001）

白血病是人类造血干细胞的恶性克隆性疾病，是临床常见的一种血液内科疾病，白血病患者容易出现多种临床并发症，如鼻腔出血、体内器官出血等，且该病在两到三个月内侵蚀患者的身体，直至死亡。多数患者在治疗过程中需要接受化疗。通过对白血病的发病机制、危险分度、治疗方案及其并发症等研究不断的深入，运用化疗、造血干细胞移植、免疫治疗、分子靶向等手段治疗白血病已经取得显著疗效[1]，但对于进一步提高初治完全缓解率（CR）、克服缓解后复发的作用及改善化疗药物耐药性尚有限[2]。研究发现诱导铁死亡能够降低化疗药物的耐药性，其在肿瘤治疗中有重要作用。

1 铁死亡定义及特征

铁死亡是一种铁依赖性的，以细胞内活性氧堆积为特征的非细胞凋亡形式的细胞死亡[3]。铁死亡与正常细胞凋亡有明显差异[4]，从形态特征来看，正常细胞凋亡都伴随细胞皱缩和骨架解题等，而铁死亡却没有这种现象，铁死亡可通过电子显微镜观察，能够明显看到虽然线粒体有皱缩的特征而且膜的密度增加比较快[5]，而且细胞凋亡不会影响铁死亡发生，影响铁死亡发生的主要因素为抗氧化剂[6]，因此，铁死亡的主要特征为脂质活性氧增多及细胞内亚铁离子累积[7-9]。

2 生化过程对铁死亡的影响

细胞不是一个独立的个体，它们存在于一个大的内环境中，人体各个器官的正常运行都与细胞正常代谢有关，任何一个细胞病变都会对患者身体健康产生很大影响。从生化过程来看，生化过程对铁死亡有明显的调控作用[10]。

2.1 营养物质代谢对铁死亡的调控

人体内的营养物质有很多，营养物质通过代谢才能被人体吸收，目前来看，营养物质代谢对铁死亡有明显的调控作用。特别是脂质代谢，大量的临床发现部分脂质代谢速度加快能够抑制细胞的生长环境，使细胞缺氧而死，这些脂类物质的代谢又称为过氧化反应，反应程度由该物质的自身性质决定，对于脂质来说，一般受其不饱和度的影响[11]。从其作用机理来看，铁死亡主要由某些脂质的代谢物传递相应的信号后完成整个过程，信号是诱导铁死亡的关键因素。经过多年的研究，专家发现部分不饱和的脂肪酸作为原料，在酯化反应过程中，能够向铁死亡传递特殊信号[12]。

2.2 微量元素代谢对铁死亡的调控

人体内的微量元素有很多，研究发现铁元素对铁死亡有显著的诱导作用[13]。细胞的代谢要吸收一部分铁元素，从其生化过程来看，铁代谢主要有三个过程，一个是从外界摄入铁元素，接下来人机体要将摄入的铁元素适当加工后储存下来，最后实现铁元素的输出，完成整个代谢过程。铁元素代谢要借助特殊的载体完成，在这个过程中，转运蛋白发挥了重要作用，铁元素的转运由专门的转铁蛋白完成，该蛋白能与游离在内环境的铁离子结合，在运输过程中，会接触到细胞，细胞膜上的受体能够识别铁元素，将其吸取出来，从而被细胞所用，完成细胞的正常代谢[14]。正二价的铁离子不稳定，在细胞内会发生氧化反应，生成三价铁离子，稳定保存在细胞中[15]。在后续的研究过程中，相关专家转移了研究思路，探究铁死亡与铁代谢的关系从铁蛋白入手，分析铁蛋白与其他细胞的相互作用探究铁代谢与铁死亡的关系。多年的研究发现铁蛋白与自噬有一定联系，从整个自噬过程来看，溶酶体发挥了重要作用，溶酶体与细胞内部物质融合会发生一定反应，从细胞代谢来看，主要为降解，再次过程中核受体会降部分铁蛋白激活，辅助整个降低过程，完成细胞代谢，这个过程中被激活的蛋白因子为4蛋白，被激活的因子能和铁蛋白发生一定反应，引导铁蛋白自噬。在该过程中，能够使铁蛋白上的铁元素完全脱离，增加了细胞内铁的含量，细胞在此基础上发生氧化反应能够导致铁死亡[16]。此外，铁蛋白自噬对细胞表面受体的识别功能也有很大影响，从一定程度上干扰受体的识别功能，削弱细胞对铁死亡的敏感性[17]。

2.3 其他代谢对铁死亡的调控

细胞代谢对铁死亡的影响不仅体现在营养物质代谢和微量元素代谢方面，其他代谢对铁死亡也有明显调控作用。线粒体代谢对铁死亡也有明显调控作用，线粒体主要维持细胞的正常呼吸功能，线粒体代谢过程中，甲羟戊酸途径发挥了重要作用，该物质能够减缓线粒体内各种物质的氧化速度，影响脂类物质的过氧化反应，从而有效抑制铁死亡。要想进一步诱导铁死亡，就要减少脂质类物质反应物，从根本上抑制该物质的正常反应，研究发现角鲨烯合酶能够从一定程度上减少CoQ10生成，从铁死亡的角度来看，该过程中的诱导剂对角鲨烯合酶有一定作用，通过一系列化学反应消耗CoQ10，有效诱导铁死亡[18]。此外，NADPH对铁死亡也有一定调控作用，该物质主要作用为影响脂质物质反应，能够将其反应中的生成物消除[18]，在GPX4的作用下使多数氧化物被还原，其中最主要的为氧化型谷胱甘肽，最终将其转化为GSH，诱导铁死亡。

3 铁死亡在肿瘤治疗中的研究

3.1 铁死亡在肿瘤治疗中的应用价值

研究发现通过诱导铁死亡能够降低患者体内GSH含量，从GAH作用机理来看，该物质主要有抗氧化的作用，能够抑制细胞衰老死亡，研究发现该物质容易与化疗药物产生作用，能够提升患者体内肿瘤细胞的耐药性，而在该过程中诱导铁死亡能够达到逆向作用，提升治疗效果[19]。此外，铁死亡还能增多患者体内ROS含量，该物质主要作用为加快患者体内脂质氧化速度，与铁死亡成正相关关系，两者相互作用下能够提高蛋白质活性，加快患者体内营养物质物质运输速度，还能有效促进ROS含量增加，多数产生耐药性的肿瘤细胞失活[20]。最后，铁死亡在肿瘤治疗过程中，对患者体内蛋白质含量有很大影响，能够增加转运蛋白数量，提高微量元素的运输速度，特别是铁离子，对于耐药性肿瘤细胞有致命打击。

3.2 铁死亡在肿瘤治疗中的研究思路

近年来，越来越多研究表明铁死亡与多种疾病的发生密切相关,包括大脑退行性病变、缺血再灌注损伤以及心力衰竭等[21-23]。此外，更有研究发现，铁死亡与肿瘤细胞生长抑制密切相关[24]。因此,诱导肿瘤细胞铁死亡可能成为一种新型肿瘤治疗手段。在今后的研究过程中，要注重铁死亡与肿瘤治疗的联系，充分利用代谢调控铁死亡，从而间接治疗肿瘤，达到良好的治疗效果。

3.3 铁死亡在白血病中的应用及可能前景

铁死亡在肿瘤治疗中的应用发挥了重要作用，给白血病的治疗提供了理论基础[25-27]。近年来，白血病治疗方法比较单一，以移植骨髓为主，本研究通过对铁死亡的研究了解铁死亡机制及其与生化反应的关系，进一步加深对铁死亡的理解。近年来，研究者不断加大对铁死亡的研究力度，力求在肿瘤治疗中有新的突破，并将铁死亡与白血病治疗挂钩，通过诱导铁死亡治疗白血病。目前，关于铁死亡的研究不断增加，但是研究结果都存在一定差异，还有很多不足之处。如铁死亡机制研究并未完善，还有很多未知的过程需要探索。此外，诱导铁死亡不是对所有的肿瘤细胞均有效，不同细胞之间的敏感性也不同，因此在铁死亡与白血病治疗的相关研究中，还要加大诱导铁死亡药物的研究，从根本上治疗白血病[28]。

4 结束语

白血病是一种治疗难度比较大的造血系统肿瘤性疾病，如果找不到合适的骨髓移植，患者会有生命危险，在治疗过程中需要化疗，为了进一步降低白血病细胞的耐药性，在治疗过程中要引导铁死亡，进一步提升治疗效果。在今后的白血病研究中，可加强对铁死亡的重视力度，注重两者之间的联系及影响，为寻找白血病新的治疗手段提供理论思路。