参丹散结胶囊联合电视胸腔镜辅助微创切口肺癌根治术治疗老年非小细胞肺癌的临床研究

彭彦才，文 慧，王倩如

非小细胞肺癌（NSCLC）是老年人群中发病率最高的恶性肿瘤之一，外科手术是其最有效的治疗方法，但由于老年NSCLC 患者多伴有基础疾病、体质较弱且存在着不同程度的生理器官功能衰退，故常无法耐受传统的开胸手术治疗[1-2]。因此，如何对该部分老年患者进行合理有效的治疗是广大肿瘤内科医师亟需解决的一大课题。电视胸腔镜辅助微创切口肺癌根治术（VAMT）是治疗NSCLC 的新型微创方法之一，该方法同时结合了传统开胸手术与单纯电视胸腔镜手术的优点，具有术后恢复快、患者疼痛轻及机体创伤小等优点[3]。参丹散结胶囊是临床常用的抗肿瘤中药制剂，具有理气化痰、益气健脾等功效，临床多用于治疗肺癌、胃癌及肝癌等恶性肿瘤[4]。尽管目前临床对于VAMT 的应用已较为成熟，但传统中医药联合VAMT 治疗NSCLC 的研究尚少见报道。为此，本研究比较了参丹散结胶囊联合VAMT 与单一VAMT 治疗老年NSCLC 的疗效，期望为NSCLC的临床治疗提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2010 年5 月—2012 年5月收治的218 例老年NSCLC 患者，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组109 例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）根据《2010中国肺癌临床指南》[5]中相关标准，结合病理学及影像学检查结果，诊断为NSCLC 的初治患者；（2）无法进行开肺手术及电视胸腔镜手术治疗的患者；（3）有VAMT 手术指征的患者；（4）年龄≥60 岁且预期生存时间≥3 个月的老年患者；（5）由我院伦理委员会审核，本人及亲属均同意参与本项目，并签署相关知情同意书的患者。排除标准：（1）合并患有严重自身免疫性疾病、严重肝肾损伤、严重心血管疾病及严重脑部疾病的患者；（2）远处转移的患者；（3）存在凝血障碍等VAMT禁忌证的患者；（4）药物过敏的患者；（5）两侧肺组织均有病灶的患者。

1.3 治疗方法 两组均进行VAMT 治疗：患者取健侧卧位，采用静吸复合法对患者进行麻醉处理，双腔气管插管，并于术中健侧单肺通气，取患者患侧腋中线偏前第5 肋间或第4 肋间6～8 cm 处进行切口，保留背阔肌，并取腋中线第8 或第7 肋间作观察孔，在观察孔处可用电钩将目视观测不到的胸内粘连游离，在此基础上行肺癌根治术，并采用常规方法清扫纵隔及肺门处淋巴结，右侧病灶清除第2、3、4、7、8、9、10 及11 组淋巴结，左侧病灶清除第2、3、4、5、6、7、8、9、10 及11 组淋巴结。所有患者术后均入住重症监护室，并给予特级护理或一级护理，进行常规抗感染治疗，同时保持患者的呼吸道通畅，鼓励患者咳痰、咳嗽以防肺不张，同时给予化痰药雾化吸入，以便于排痰。观察组在VAMT 的治疗基础上，于术后7 d 时另口服给予参丹散结胶囊（山东绿因药业有限公司；国药准字Z20040121；批号：2013021409 及2014011306；规格：0.4 g/粒），3 次/d，6 粒/次，对照组另口服给予安慰剂（主要成分为蔗糖及淀粉），给药剂量与频率同参丹散结胶囊，共治疗3 个月。

1.4 远期疗效评价 治疗后，对所有患者进行为期5 年的随访，随访频率为每隔3 个月，随访方式为门诊随访、上门随访及电话随访，在随访期间除询问疾病恢复情况外，还应督促患者戒烟、低脂低糖健康饮食及适量运动等，观察患者1 年、3 年、5 年的生存率、无进展生存期（PFS）及总生存时间（OS）。

1.5 观察指标 （1）免疫功能指标检测：治疗前及治疗3 个月后，分别收集两组患者5 mL 肘静脉血，检测其中IgG、IgA、等免疫功能指标含量。（2）肿瘤标记物检测：治疗前及治疗3 个月后，分别收集两组患者5 mL 肘静脉血，检测其中细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）及癌胚抗原（CEA）等肿瘤标记物含量。（3）生活质量评价：治疗前后，分别评价两组患者的生活质量，主要指标包括社会功能、情绪功能、认知功能及躯体功能。（4）术后并发症观察：术后，密切观察两组患者的术后并发症情况，主要指标包括术后疼痛、发热、咳嗽、出血、术后感染及心律失常。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0 进行数据分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验比较；计量资料以表示，比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术中及术后一般情况比较 本研究中两组患者均顺利完成VAMT，手术过程中患者无死亡。在3 个月的治疗期中，观察组出现5 例病例脱落，原因分别为3 例自愿退出，1 例失去联系,1例自行更改治疗方法，有效病例为104 例；对照组出现7 例病例脱落，原因分别为4 例自愿退出，1例失去联系，2 例自行更改治疗方法，有效病例为102 例。

2.2 两组免疫功能指标比较 治疗前，两组IgG、+及CD8+差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，两组上述免疫功能指标均显著增高，且观察组均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组肿瘤标记物比较 治疗前，两组CYFRA21-1、NSE、SCC 及CEA 差 异 均 无 统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月/次后，两组上述肿瘤标记物均显著降低，且观察组均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组生活质量评分比较 治疗前，两组患者社会功能、情绪功能、认知功能及躯体功能评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组上述评分均明显增高，且观察组均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组患者术后并发症比较 术后所有患者均未出现重度感染、大出血等严重并发症，部分患者出现不同程度的术后并发症，主要包括术后疼痛、发热、咳嗽、出血、轻度术后感染及心律失常等，观察组并发症发生率均显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。患者出现上述并发症后，进行常规退热、止咳、止痛、化痰及止血等治疗后均得到有效缓解。

表2 两组免疫功能指标比较

表3 两组肿瘤标记物比较

表4 两组生活质量评分比较

表5 两组患者术后并发症比较 [n（%）]

2.6 两组远期疗效比较 为期5 年的随访中，观察组出现9 例无效病例，其中4 例为患者失去联系、2 例为患者自愿退出、1 例为患者自行改变治疗方案、2 例为患者不配合随访工作，有效病例为95例；对照组出现8 例无效病例，其中3 例为患者失去联系、3 例为患者自愿退出、1 例为患者自行改变治疗方案、1 例为患者不配合随访工作，有效病例为94 例。远期疗效观察结果表明，观察组1 年生存率、3 年生存率、5 年生存率、PFS 及OS 均显著高于对照组（P＜0.05）。见表6、图1 及图2。

表6 两组远期疗效比较[n（%）]

图1 两组PFS 比较

图2 两组OS 比较

3 讨论

开胸手术及电视胸腔镜手术是可切除NSCLC的标准手术方法，但开胸手术的损伤较大、出血量较多、患者耐受性较差，大多数老年患者无法接受该类型手术。而对于肺门淋巴结肿大、中央型肺癌、直径大于5 cm 的肿瘤及术前接受过放化疗的患者而言，则无法接受电视胸腔镜手术治疗[6-7]。因此，如何对无法接受开胸手术及电视胸腔镜手术治疗的老年NSCLC 患者开展行之有效的治疗是临床急需解决的重大课题。VAMT 是近年来临床常用的肺癌手术方法，该方法集合了传统开胸手术及电视胸腔镜手术的优点，可提供清晰的手术视野来显示微小胸膜转移灶,并能够精确的判断病灶活动度、大小、质地及其与周围组织的关系,且在肉眼下可清楚的观察到纵隔淋巴结、病灶及肺门的构造,区分病灶与肺组织的粘连程度,从而更好的判断病灶的可切除性,降低开胸探查率，提高手术方式决策的准确性[8-9]。由此可见，VAMT 是无法接受常规开胸手术及电视胸腔镜手术的老年NSCLC 患者的有效治疗方法之一[10]。

统计发现NSCLC 患者术后复发率高达60%，通过术后辅助治疗可以延长患者生存期以及改善预后效果；化疗是常规的术后辅助治疗方式，但是长时间服用化疗药物易引起感染，降低药效[11]。传统中医学认为，恶性肿瘤最主要的发病机制在于正气亏虚，而老年患者本身存在着肺脾气虚、脾虚失健等症状，且随着疾病的不断发展，正气虚亏进一步加剧[12]。VAMT 对肿瘤病灶的直接切除在中医理论中属于“攻法”等范畴，但攻邪多伤正，故该治疗方法可进一步加重老年NSCLC 患者的正气亏虚[13]。由此可见，对NSCLC 患者行VAMT 治疗后还应进行益气、健脾及活血等治疗。参丹散结胶囊主要由鸡内金、丹参、人参、厚朴、黄芪、白术、郁金、半夏、枳壳、瓜蒌、全蝎及蜈蚣等中药材所组成，具有益气健脾、活血祛瘀及理气化痰等功效，临床多用于治疗NSCLC、消化系统癌及乳腺癌等恶性肿瘤[14]。方中鸡内金消积滞；丹参活血通络；人参扶正固本；厚朴及枳壳理气化痰；黄芪及白术健脾；全蝎及蜈蚣以毒攻毒；郁金及半夏止痛祛瘀，诸药共奏活血化瘀、益气健脾等功效[15]。为此，本课题组采用参丹散结胶囊联合VAMT 治疗老年NSCLC，期望为该疾病的临床治疗提供依据。

NSE 是用于诊断小细胞肺癌的经典指标，具有敏感性较高、特异性较强等特点。最新研究结果显示，该蛋白在NSCLC 的诊断中同样具有重要作用[16-17]。另有研究结果表明，NSCLC 患者血清中SCC 及CEA 含量均显著高于健康人群，且随着疾病的不断恶化，上述指标呈显著增加的趋势[18-19]。CYFRA21-1 则是肺泡上皮细胞骨架的主要组成部分，在NSCLC 的发展过程中，由于肺上皮细胞的死亡，CYFRA21-1 大量释放入外周循环，造成血清中该蛋白含量的大量增高[20]。因此，检测老年NSCLC 患者外周血中NSE、CYFRA21-1、SCC 及CEA 等肿瘤标记物含量对于评价疾病的治疗效果具有重要意义。

本研究结果表明，治疗3 个月后，观察组的IgG、IgA、CD3+、CD4+及CD8+等免疫功能指标含量均显著高于对照组，而CYFRA21-1、NSE、SCC 及CEA 等肿瘤标记物含量均显著低于对照组，且术后疼痛、发热、咳嗽、出血、轻度术后感染及心律失常等并发症发生率均显著低于对照组，生活质量评分、1 年生存率、3 年生存率及5 年生存率均显著高于对照组，提示参丹散结胶囊可有效提高老年NSCLC 患者的抗肿瘤效果，提高患者生活质量，降低术后并发症的发生，延长患者生存时间，其主要机制可能与该药物能提高免疫功能密切相关。然而本研究仍存在药物作用机制探讨不清等诸多不足，后期还需进一步完善。

综上所述，参丹散结胶囊联合VAMT 治疗老年NSCLC 疗效确切，且能够有效提高患者免疫功能，延长患者生存时间，值得进行深入研究。