心脏自主神经及其重构区参与心房颤动的机制的研究进展

那 丞综述，黄织春审校

0 引 言

心房颤动(简称“房颤”)是一种以心房不协调活动而导致心房机械功能恶化为特征的快速型心律失常，是一个常见而重大的医疗问题[1-2]。随着人口老龄化的发展，房颤的发病率和致残、致死率预计还会进一步增加[3]；房颤除了是脑卒中发生的主要原因外[4]，房颤还可并发心力衰竭、心肌梗死、认知障碍、痴呆等临床问题，促进病情的维持和发展，探索房颤治疗的新术式是目前叩待解决的一个重大社会医疗问题。

房颤对患者的危害是多方面的：无论是阵发性房颤还是持续性房颤，由于心室搏动极不规整，主观上给患者带来极大的不适：心悸、乏力，生活质量大大降低；心排血量下降，造成器质性心脏病患者心功能恶化，出现心力衰竭；房颤所致的血流动力学紊乱，较易形成血栓，可引起全身各器官的栓塞，而体循环的栓塞以脑栓塞为主，造成较高的致残率、致死率。综上所述，研究房颤的发生机制、寻找自主神经重构位点尤为重要，为房颤的防治提供重要的治疗靶点。

目前为止，有关房颤发生机制的研究层出不穷：心脏的心电生理机制、电重构、结构重构、神经重构等。先前国内外有关房颤的研究已对房颤的电重构、结构重构等做了较为详尽地探索，本文重点对房颤发生与自主神经系统的相关性作一综述。

心脏自主神经系统包括心脏外在自主神经系统和心脏内在自主神经系统(Internal cardiac autonomic nervous system,ICANS)：前者包括交感神经和迷走神经；后者包括心外膜GP、脂肪垫和连接它们的相关神经纤维，其本质上是一个广泛的、高度相互关联的心外膜神经网络。它们通过激活后产生的不同效应相互区别，并且它们之间保持平衡稳定。

广泛的相互联系以及胆碱能和肾上腺素能神经元的共定位为副交感神经系统和交感神经系统在自主神经丛水平上的相互作用奠定了基础[5-7]。近年来，ICANS在房颤发生中的作用越来越受到重视。

1 交感神经与房颤的发生与维持

早前Coumel等[8]发现阵发性房颤患者存在自主神经活动，后来通过心率变异性分析自主神经张力，发现房颤的发生是交感神经与迷走神经平衡失调所致；研究表明，交感神经可以通过产生L型钙电流影响心房电生理，促使房颤发生。即交感神经通过释放去甲肾上腺素等神经递质增加心肌细胞膜外钙离子内流，引起细胞膜电位出现早期后除极或延迟后除极，从而诱发房颤。交感神经同时也可以通过对心脏的正性心律、正性传导和正性肌力作用而促进折返的发生[9]。一项基础研究制备了犬的间歇性快速心房起搏模型证实房颤发作之前间或有交感神经张力的增加及迷走神经张力的降低，表明交感神经活动可进一步诱导及维持房颤的发生。还有一些研究显示异丙肾上腺素可以使房室传导阻滞模型犬右心房和肺静脉动作电位时程明显缩短。交感神经通过影响离子通道的功能，提高心肌兴奋性，增加心肌不应期离散度，缩短心房肌细胞动作电位时程和心房有效不应期，增加折返，促进房颤的发生。 Chen等[10]发现交感神经同时放电总是先于持续性房颤的发生，这意味着交感神经的活性可能是房颤发生的触发因素之一。应用射频消融方法制作房室传导阻滞犬模型，发现房室传导阻滞犬交感神经刺激时心房与肺静脉有效不应期明显缩短，房颤的诱发率增加，而刺激正常犬交感神经时却没有上述反应，说明心房发生重构后已经变得与正常心房不同，交感神经成为房颤发生的主要原因，而在正常犬迷走神经是房颤发生的关键因素。Wijffels等[11]发现山羊心脏持续快速心房起搏会引起显著的心脏自主神经重构，即交感神经增生和过度激活，有效不应期渐进缩短，房颤持续时间较前增加。交感神经系统过度激活在房颤中的病理生理作用机制已得到证实。

几乎很少的临床研究证据比较房颤患者的肺静脉隔离与肺静脉隔离联合肾交感神经失神经。肾交感神经激活会导致肾素、血管紧张素Ⅱ水平升高，进而影响中枢神经系统，导致系统交感活性增高，外周血管阻力增加，左室重构加重。肺静脉隔离与肾交感神经失神经联合组术后1年无房颤者占69%，而单纯肺静脉隔离则占29%。但这些房颤患者在中期随访中发现交感神经失神经与房颤的复发是否有关尚不清楚。早前的一项有关山羊房颤模型的动物实验发现山羊心脏持续快速心房起搏会导致显著的交感神经增生和过度激活，心房有效不应期缩短，房颤持续时间增加。另一项研究表明，肾交感神经失神经已经应用于房颤并发的室性心动过速。尽管一些正在进行的临床实验研究验证了肾交感神经失神经可能改善射频消融治疗房颤的结果及预后；但在肾交感神经量化等方面仍存在着令人不解之题。

2 副交感神经与房颤的发生与维持

众所周知，乙酰胆碱在神经系统中分布广泛，存在于神经—肌肉接点、副交感神经节前和节后纤维、交感神经节前纤维和部分节后纤维等，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的作用下合成；乙酰胆碱多在迷走神经末梢合成，并储存在神经末梢的囊泡中。当迷走神经兴奋时，神经冲动到达迷走神经末梢，神经末梢突触中的囊泡释放，释放的乙酰胆碱与心肌细胞上的M2受体结合后，引起负性心律、负性传导和负性肌力的作用。故在生理状况下，迷走神经对心脏的抑制作用占主导地位。

迷走神经在房颤的发生和维持中具有重要的意义。1972 年，El-Sherif等[12]通过压迫颈动脉窦的方法诱发了房颤，说明迷走神经与房颤具有相关性。随后的研究中，Wilson 等[13]发现严重的恶心、呕吐可进一步增加房颤发生的可能性，说明迷走神经促进的房颤的进程。Smeets等[14]发现实验中，通过刺激迷走神经，可以明显缩短心房不应期、缩短心房折返波长，促使房颤的发生。Schauerte等[15]也发现刺激双侧颈部迷走神经可以明显降低心房所有位点的心房不应期，并且增加房颤诱发率；射频消融神经节去除迷走神经后，再次测定心房有效不应期后发现所有位点心房有效不应期均明显延长，持续房颤也变得不易诱发。此外，在心房GP组织周围或左心耳局部应用乙酰胆碱也可触发房颤[16]；这些证据提示自主神经激活可通过神经末梢释放的乙酰胆碱引起心房电生理的改变，从而触发房颤的发生。使用自主神经阻断剂、阿托品或通过心外膜消融GP组织可降低心房的异质性、从而逆转和抑制心房电重构的发生。

还有一些基础研究通过建立房颤犬迷走神经介导阵发性房颤模型[17]，刺激迷走神经的输出电压下降到阈值的50%时即低强度电刺激耳屏迷走神经可以有效抑制房颤的发生及发展，控制房颤心室率，有望成为房颤安全有效的新的治疗及干预措施。一则相关动物实验也证实低水平迷走神经刺激可显著逆转心房重塑和抑制房颤的发生。但低水平迷走神经刺激如何在房颤临床治疗中发挥保护作用，是直接还是间接作用，仍然鲜为人知。

研究心脏自主神经与房颤发病机制之间的关系，有望促进我们对房颤病理生理学的认识，并为神经调节的创新治疗提供基础。

3 心脏自主神经重构与房颤

心脏自主神经重构是房颤发生和维持的重要机制[18]，而心脏自主神经重构又通过影响心肌细胞的电生理特性如动作电位时程、有效不应期及传导速度来参与房颤发生与维持的全过程。

房颤发生后，自主神经便发生重构。鉴于越来越多的证据表明肺静脉以外的心房区域(如冠状窦和左心耳)对持续性房颤的维持至关重要[19]，因此更好地理解自主神经重塑的区域差异尤为重要。Georg Gussak等系统地评估了正常犬左心房不同区域(左心房后部、左房游离壁和左心耳)的副交感神经和交感神经支配情况，并测定了快速心房起搏后这些区域的自主神经重构。我们认为LAA肌细胞优先释放神经生长因子可能是原纤维心房中副交感神经束肥大的关键机制之一，从而导致整个左心房副交感神经过度支配(由此产生了易发生房颤的底物)。

一项应用右心房快速起搏兔为房颤模型[18]，研究房颤兔模型的自主神经重构、心房不同部位的自主神经重构有无差异与房颤诱导率、持续时间的变化。本实验中，免疫组化后显示，与对照组相比，起搏组的左右心房和房间隔的交感神经、副交感神经纤维的密度明显增高；Western blot结果也表明起搏组的蛋白表达亦显著高于对照组。这些结果证实房颤兔模型的心房各部位的交感神经和迷走神经密度增加，即房颤后左右心房和房间隔均存在自主神经重构。这项实验证实了持续性快速右心房起搏可导致兔心房不同部位出现非均一性神经重构，并可能维持诱导房颤的发生，而其局限性在于研究的样本量及时间有限。心脏各部位自主神经分布存在差异性。还有一项实验首先检测了正常犬左心房不同区域的自主神经支配情况。快速心房起搏诱发的房颤导致左心房神经束明显肥大，而神经肥大在左心房后部最为明显，并以副交感神经纤维占优势；虽然对右心房神经支配及相应的电生理的系统检查并不是本研究的目的，但我们确实对右心房自主神经的分布进行了定性评估。我们在快速心房刺激后检查了右心房后部、右心房游离壁和右心耳的交感神经和副交感神经支配。与左心房一样，我们发现右心房后部(即右心房下腔静脉连接处GP附近)有大的神经干。在左心房，我们发现了大量交感神经和副交感神经纤维存在于右心房后部心肌、右心房游离壁和右心耳。

心脏自主神经支配不均匀是诱发和维持房颤的重要因素之一；房颤的发生也加剧了自主神经的不均匀分布，导致神经萌芽，即自主神经重构。最新的研究表明，自主神经重构不仅增加房颤的发生率，而且作为维持房颤的心房底物，因此，自主神经与房颤是密切相关的因果关系，最终将发展成为恶性循环。

犬通常是被认为是研究心脏疾病最有价值的模型，在一项以房颤犬为动物模型的实验中指出[20]，右心房快速起搏诱发房颤后，利用免疫组织化学染色和神经密度测定自主神经重构区；与对照组相比，房颤组阳性神经元数量明显增加，脂肪垫新生神经元数量更多、更大，房颤组神经密度较前明显增加，更进一步证明房颤后自主神经重构区的存在；这项研究还对房颤发生后心脏脂肪垫中基因的异常表达进行了对比，同样有助于后续的进展研究。以犬作为动物模型的另一项实验中[21]，利用长期右心耳快速心房起搏建立房颤模型，与对照组相比，心房肌交感神经纤维萌出增加，右心房交感神经纤维萌出量显著多于左心房，且萌出神经纤维呈高度不均一性分布；神经重构也可能是通过增加乙酰胆碱或交感神经递质的活性来启动或维持房颤的，我们有必要对这些机制进行进一步的探索。

Swissa等[22]建立犬的完全性房室传导阻滞伴心肌梗死模型，随后分别对犬的左侧星状神经节进行电刺激或注射神经生长因子，结果都造成了左房的交感神经萌发和重构，术后1～3个月内观察到大量阵发性房颤和阵发性房性心动过塑。Tan等[23]利用电极标测系统，观察犬在窦房结毁损前后通过刺激单侧星状神经节所诱发的异位房性心律失常的区别，发现在窦房结功能缺失时，肺静脉在交感神经张力增高的情况下可替代起搏点，主导局部心律失常的发生。刺激星状神经节还造成了肺静脉局部的交感神经萌发和重构，且PAS阳性细胞分布增加，更证实了房颤发生后的自主神经重构现象，同时也证实了星状神经节在心房交感神经重构中的作用，且参与了房颤的维持[24]。近期，有学者利用肾动脉外膜消融肾自主神经，从而抑制心脏自主神经重构，有效地降低房颤的诱发率及房颤持续时间，为房颤患者治疗提供了参考价值；同时，合理的自主神经干预可降低心脏自主神经活性，更好地造福房颤患者。

目前我们所要研究的核素神经显像指导下房颤的射频消融技术，即应用交感神经显像剂及副交感神经显像剂标测自主神经，进而比较房颤前后自主神经的个体化重构区，确定关键重构位点，利用多种核素指导下构建的三维结构图进行射频消融术。核素神经显像指导下持续性房颤的射频消融技术便更加值得我们进一步探索。国内外对于核素神经显像剂标测心脏自主神经重构区的重构位点方面的研究并不十分全面，有待于我们进一步探索。近期，有关房颤动物模型建立及相关的研究正在筹备中。

4 结 语

房颤是一种常见的具有复杂发生机制的快速心律失常，其发病率、致残率和死亡率均不断增加，心脏自主神经系统在房颤的发生和维持中起着重要的作用；自主神经的激活可以诱发房颤，当自主神经系统失衡时，也可促进房颤的进展；房颤一旦发生，自主神经便发生重构，探索自主神经重构区有助于我们研究房颤介入治疗的新靶点，从而有效抑制房颤的发生和维持，为房颤患者带来福音。而对于房颤患者的进一步治疗，无论是导管消融还是手术，自主神经丛在提高房颤消融率方面有一定的应用前景。有实验证实：单独使用经皮解剖学引导下自主神经丛消融，疗效不如肺静脉隔离术[25]；然而，相关随机数据显示，在肺静脉隔离术中加入自主神经丛消融，可以增加拮抗房颤的自由度，心房扑动的发生率也有所降低。但目前相关研究还尚不确切，需要进一步研究来阐明自主神经丛消融的定位和最佳方法，探索其潜在优势。