顽固性高血压的诊断与治疗进展

伍勇，龚开政，杜林

(扬州大学附属医院 扬州市第一人民医院心内科，江苏 扬州 225001)

目前国内外对顽固性高血压(resistant hypertension，RH)的定义不同。2018年，美国心脏协会最新对RH的定义为：在充分改善生活方式的前提下，联合使用包括一种长效钙离子通道阻滞剂、一种血管紧张素转换酶抑制剂(或血管紧张素受体阻滞剂)和一种利尿剂这3种降压药，且每种降压药需达到最大剂量或最大耐受量的情况下，血压未能达标者，或至少4种降压药联合使用才能使血压达标者[1]；而最新的《中国高血压防治指南2018年修订版》[2]中对RH的定义为：在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4周后，诊室和诊室外(包括家庭血压或动态血压监测)血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标者。国外有研究显示，在高血压患者中，RH患者占10%～30%[3-8]。与普通高血压相比，由于RH病因错综复杂，血压难以控制达标，因而成为高血压临床治疗的难点[9]。有研究证实，RH患者由于血压较高，病程较长，更容易发生脑卒中、心力衰竭、肾功能损害等并发症，成为高血压人群的头号健康杀手[10]。因此，对RH患者进行正确的诊断和治疗，对提高患者血压达标率，降低并发症发生率及病死率具有重要意义。现就RH的诊断与治疗进展予以综述。

1 RH的诊断和评估

1.1假性RH 临床常忽视假性RH的存在，导致假性RH的原因主要有以下几点。①血压测量偏差：血压计精确性差、患者血压测量前未休息、血压袖带大小、听诊器位置放置错误、测量时患者上臂未与心脏处于同一水平等均会导致血压测量不准确；②治疗依从性：部分患者，尤其是老年患者，由于年龄增长，记忆力减退，可能出现漏服药物现象，因此，要注意检查患者的剩余药量，判断是否存在漏服现象；③白大衣效应：白大衣效应即单纯诊室高血压，这种白大衣效应会增加降压药物的剂量和种类，对患者血压的控制极为不利[11]。有研究显示，20%～30%的RH与白大衣效应有关[12]。因此，需结合24 h 动态血压检查和家庭自测血压了解真实的血压控制情况，诊断RH时应积极排除假性RH。Wei等[13]认为，动态血压监测是诊断RH的金标准，能区分单纯性夜间高血压、持续性高血压和白大衣高血压。

1.2用药不佳和不良生活习惯 在排除假性RH后，根据RH的定义，了解患者对药物治疗的坚持情况以及是否改变生活方式。在药物治疗情况上，据相关研究显示，在初次诊断为高血压的患者中，第一年内约40%的患者不能坚持用药，而影响用药的原因主要有药物不良反应、患者经济状况等[14]。医护人员可以通过直接询问、检查药物数量、监测患者血液、尿液中相关药物代谢情况等来了解患者的用药情况。在生活习惯上，不良生活习惯是导致血压控制不良的重要因素，如喜欢高钠、偏咸的食物，长期焦虑状态或大量吸烟，睡眠质量差等，部分患者在血压控制达标后便会回到以往的生活方式上，因此，医护人员可以通过询问患者及家属了解患者的生活习惯。

1.3继发性高血压 在确诊RH后，需要明确继发性高血压的原因，如肾动脉狭窄、肾实质性疾病、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、阻塞性睡眠呼吸暂停、服用含甘草素丰富的食物或使用其他能升高血压的药物等[15]，可通过肾上腺CT了解有无肾上腺疾病导致继发性高血压，根据肾动脉彩色超声或造影明确有无肾动脉狭窄导致继发性高血压等。肾动脉狭窄是导致RH最常见的继发性原因之一，如果患者血压控制良好却突然出现对药物治疗抵抗或出现高调的全收缩期肾血管杂音应高度怀疑肾动脉狭窄；而原发性醛固酮增多症患者血浆醛固酮水平增加会引起循环容量负荷过重，导致血压难以控制。

1.4其他影响因素

1.4.1外源性药物干扰 阿司匹林等非甾体抗炎药几乎对所有降压药物的作用机制都有干扰作用，可以直接引起患者血压升高[1,16]。此外，现在避孕药物种类繁多，药理作用复杂，但并非人人适用，避孕药中的喹诺酮成分可导致血压升高[17]。有调查研究显示，30～39岁妇女中长期口服避孕药者比不服药者发生心肌梗死的风险高4倍[18]，可能与避孕药中孕激素通过对血脂代谢的影响降低血中高密度脂蛋白而加速冠状动脉硬化有关，另外避孕药中雌激素成分也可导致造血功能亢进、心力衰竭形成和冠状动脉痉挛。

1.4.2合并症 合并症与RH具有密切关联，如合并糖尿病，有研究显示，高血压患者合并糖尿病是导致血压难以控制的重要危险因素[19]；合并慢性肾病、肥胖症，肥胖是导致高血压的原因之一，肥胖症患者因水钠潴留而导致降压治疗抵抗增加，不利于血压的控制，而慢性肾病与肥胖症类似，水钠潴留会增加血容量负荷，导致血压升高[20]。

2 RH的治疗

2.1基础治疗 基础治疗即非药物治疗，主要是通过调整患者生活方式达到控制血压的目的。①饮食：首先减少钠盐的摄入，高血压患者每日盐摄入量不能高于5 g；其次需要平衡营养，多吃蔬菜水果、适量豆制品或鱼类、奶类，少吃或不吃肥肉和动物内脏；最后是戒烟限酒，长期大量饮酒可导致血压升高，少量饮酒或不饮酒则可显著降低高血压的发病风险[21]。②控制体重：肥胖人群是高血压发病的高危人群，控制体重、减肥能够有效控制血压[22]，美国2017年高血压指南指出，超重患者减重5%～10%有利于降低血压[1]。③保持良好的心态：精神、心理压力过大会显著增加心血管风险，高血压患者应及时预防和缓解精神、心理压力，必要时可寻求专业人士疏导治疗。④提高患者治疗依从性：提高患者治疗的依从性无论对诊治工作的顺利进行还是提高患者疗效、促进患者康复都非常重要。有研究发现，予以短期内强化定期随访管理有助于增强医患互信，改善患者不良生活方式，提高患者治疗依从性，有助于RH患者血压控制[23]。

2.2药物治疗 RH患者往往需要多种降压药物联合治疗才能有效控制血压，因此，医护人员首先应了解患者病情，排除假性RH以及继发性高血压等，明确患者病因；其次，在治疗过程中，需根据24 h动态血压和家庭自测血压制定个体化服药时间方案，并分析疗效；最后，根据患者的实际病情，针对性地选择疗效高、不良反应少的降压药物，确定最佳药物和最佳联合方案，以提高患者治疗的依从性和最终的治疗效果，减少药物不良反应的发生。目前，临床上用于治疗RH的药物联合方案主要有两种：①血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂+钙拮抗剂+长效噻嗪类利尿剂；②扩血管药+减慢心率药+利尿剂；如果血压控制效果不理想，则需要联用第4种降压药物，如醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂或交感神经抑制剂、血管扩张剂等[24]。

在RH治疗中，血压难以控制的重要原因之一是利尿剂未使用或剂量不足。有研究显示，RH患者大多存在液体潴留，利尿剂剂量的增加可有效控制血压[25]。因此，合理使用利尿剂对提高降压效果具有重要意义。对于3种药物联合治疗效果不佳的RH患者，在加用第4种药物时，需要考虑患者的高血压病因。此外，在治疗过程中，对于一些特殊的情况应给予针对性处理。例如，对于合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者，在治疗时应给予持续气道正压通气，根据24 h动态血压监测结果调整患者的用药时间，并给予适当的降压药物；对于合并鼻部阻塞性疾病或咽扁桃体肿大等疾病的患者，应在手术治疗基础上根据患者病情酌情使用降压药物；对于合并肾动脉狭窄的患者，应积极解除狭窄，辅以降压药物控制血压等。

随着RH的研究，RH的药物治疗方法越来越多，如以内皮素为靶向的治疗等。有研究显示，选择性和双重内皮素受体拮抗剂不仅能够降低患者血压，还能够改善内皮功能、减轻炎性纤维化、逆转血管重构，其中选择性内皮素A受体的阻滞还具有保护肾脏的作用，但该药物易出现体液潴留、水肿等不良反应，部分患者还会出现心力衰竭，其安全性还有待进一步研究[26-27]。此外，目前还有醛固酮合成酶抑制剂、LCZ696等药物，疗效确切，在临床治疗中可根据患者情况进行选择，以帮助患者更好地控制血压。

2.3器械治疗

2.3.1经皮射频消融去除肾交感神经治疗 经皮射频消融去除肾交感神经技术是通过切断RH状态下存在的交感神经，使其无法被激活，从而达到降低血压的目的[7,28-29]。Krum等[30]首先报道了采用经皮导管肾脏交感神经射频消融技术治疗RH，证实该技术能够显著并持久地降低RH患者的血压，且操作简便、并发症少、安全性高。澳大利亚、欧洲和美国等19个中心对153例RH患者进行经皮射频消融去除肾交感神经治疗HR的临床研究显示，术后2年患者血压均平稳降低，且无明显不良反应发生[31]。目前虽然对经皮射频消融去除肾交感神经技术的研究较多，但其疗效及安全性还需要进一步前瞻性随机临床试验的验证，同时手术适应证、禁忌证等尚不明确。采用介入手段选择性切除交感神经为RH的治疗提供了非常好的思路，因此，今后需要寻求更多的临床证据证实这项技术的作用和效果，给RH患者提供更好的治疗方式，帮助其更快恢复。

2.3.2活化的颈动脉窦压力反射治疗 Rheos压力反射高血压治疗系统是一种可植入装置，通过电刺激激活颈动脉窦压力反射，进而激活患者自身血压调节系统，从而控制血压。目前，有试验表明，通过手术植入Rheos压力反射高血压治疗系统后，RH患者1年内的血压明显下降[32]；欧洲一项前瞻性试验表明，Rheos压力反射高血压治疗系统能够为RH患者提供更加有效、安全的个性化治疗[33]；美国食品药品管理局的一项多中心、随机双盲试验表明，与安慰剂治疗相比，RH患者采用Rheos系统降压治疗的安全性和有效性更高[34]。尽管颈动脉压力感受器刺激可以降低RH患者的血压水平，但在手术过程中需暴露颈动脉，易增加感染风险，且颈动脉转动时，反射装置也会随之移动，给治疗增加了限制，对最终疗效是否存在影响尚不明确，因此，还需要大量的试验和研究证实该技术的安全性和有效性。

3 小 结

RH在临床中越来越多见，已成为危害高血压患者身体健康的重要疾病，因此必须给予足够的重视，积极采取诊治措施。在诊断上，需排除假性RH、继发性高血压等，对患者做出正确的诊断，以便为后期治疗提供依据；在治疗上，除血压难以控制外，RH对心、脑、肾等靶器官也存在潜在危害，同时还会增加患者心血管危险，因此，除了需控制血压，还必须保护患者靶器官，在用药时应合理、足量使用利尿剂、醛固酮拮抗剂等，以提高疗效。此外，对于治疗半年以上的RH患者，如血压控制仍不理想，应及时转诊至高血压科，寻求更好的治疗，以降低RH的病死率。随着对RH病因的不断认识以及各种治疗措施的开发，相信更多RH患者的血压能够得到更好控制，临床预后也会得到改善。