血清IL-17、IGF-1、ICAM-1水平评估131I治疗甲状腺功能亢进患者炎症活动的意义

张立颖，褚俏梅，陈淑娴，李方都△

上海市普陀区利群医院：1.核医学科；2.眼科，上海 200333

甲状腺功能亢进(甲亢)是由多种因素导致甲状腺处于亢进的功能状态，致使甲状腺激素分泌过多造成机体各个系统兴奋性增高，最常见于Graves病(GD)。131I能够有效地治疗甲亢，GD患者多伴有血清促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPoAb)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平的升高，然而采用血清TPoAb、TgAb及TRAb监测和评估治疗效果和判断预后存在一定的局限性。本研究拟通过检测131I治疗前后不同阶段甲亢患者血清白细胞介素-17(IL-17)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的水平变化，比较、分析数据间的相关性，以评估和监测治疗后患者免疫状态及炎性病变进展，为病情干预和预后观测提供有效依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 观察组为2016年6月至2017年12月于本院核医学科接受131I治疗的甲亢患者35例，其中男11例、女24例，平均年龄(46.2±11.8)岁，平均病程(6.4±3.9)年。所有入选患者均自愿选择放射性131I治疗。131I治疗剂量(mCi)参照《131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)》[1]，结合患者的年龄、病情、病程、甲状腺质地等个体情况适当加减剂量，采用一次性口服治疗，剂量为3.8～7.4 mCi，平均剂量为(4.26±2.01)mCi。另设健康对照组32例，均为健康体检的成年人，排除甲状腺相关疾病等自身免疫性疾病，查体无甲状腺肿大及结节，血清甲状腺激素在正常水平，其中男14例、女18例，平均年龄(48.7±14.6)岁。本研究经本院伦理委员会批准，所有入选者均了解此研究并签署了知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集 分别在观察组131I治疗前、治疗早期(经131I治疗后>1～12个月)和治疗后期(经131I治疗后>1～3年)采集患者标本[2]。全部患者和健康对照者于清晨空腹抽取肘静脉血5 mL于无添加剂的干燥真空采血管内，静置5～10 min，离心分离出血清，贮存于-20 ℃冰箱待测。

1.2.2血清学检测 采用Roche Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪检测全部患者治疗前后和健康人群的血清TPoAb、TgAb、TRAb水平，试剂由Roche公司提供；采用Multiskan MK3酶标仪检测血清IL-17、IGF-1、ICAM-1水平，试剂为ADL公司提供的酶联免疫吸附(ELISA)检测试剂盒。全部检测均严格按产品说明书进行操作。

2 结 果

2.1各组血清IL-17、IGF-1、ICAM-1水平比较 经131I治疗前、治疗早期和治疗后期，患者血清ICAM-1、IGF-1和IL-17水平明显高于健康对照者，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗早期患者血清ICAM-1和IGF-1水平明显低于治疗前，IL-17水平明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后期患者血清ICAM-1、IGF-1和 IL-17水平均低于治疗早期，但血清IL-17水平仍高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清IL-17、IGF-1和 ICAM-1水平比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05；与治疗早期比较,cP<0.05。

注：Pearson相关系数r=0.613(P<0.01)。

图1治疗早期ICAM-1与IL-17相关性

2.2血清IL-17、IGF-1、ICAM-1、甲状腺抗体之间的相关性分析 观察组治疗前，IGF-1、ICAM-1、IL-17、TPoAb、TgAb和TRAb之间均无相关性(P>0.05)；治疗早期，ICAM-1与IL-17相关系数r=0.613(P<0.01)，TPoAb与TgAb相关系数r=0.569(P<0.01)；治疗后期，IGF-1与TgAb相关系数r=0.698(P<0.01)，ICAM-1与IL-17相关系数r=0.342(P<0.05)。见图1～4。

注：Pearson相关系数r=0.569(P<0.01)。

图2治疗早期TPoAb与TgAb相关性

注：Pearson相关系数r=0.698(P<0.01)。

图3治疗后期IGF-1与TgAb相关性

注：Pearson相关系数r=0.342(P<0.05)。

图4治疗后期ICAM-1与IL-17相关性

3 讨 论

体内的甲状腺刺激性抗体(TSAb)在结合甲状腺滤泡细胞的促甲状腺激素受体(TSHR)后，可模拟促甲状腺激素(TSH)的作用引起甲状腺滤泡膜上的TSHR过度兴奋，导致甲亢及甲状腺肿大[3]，通常GD是导致甲亢的自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，属一种器官特异性自身免疫性疾病，表现为血TRAb阳性。但实际发现，同一患者可能患两种或两种以上的AITD，故临床上发现GD合并桥本甲状腺炎(HT)的患者TPoAb和TgAb均明显增加，且高于单纯患GD的患者[4]。而HT发病机制为B淋巴细胞产生大量以TPoAb及TgAb为主的抗甲状腺抗体，导致甲状腺细胞的破坏，甲状腺组织呈弥漫性淋巴细胞浸润，B细胞和CD4+或CD8+的T淋巴细胞参与其中。由于GD和HT同为AITD，故认为HT和GD可能相互转换或合并发病。

Th17细胞属于CD4+效应T细胞亚群，参与介导炎性反应、自身免疫性疾病的发生和发展，有促进炎症趋化因子和致炎因子聚集在正常细胞周围的作用。分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17，在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中起关键作用[5]。有研究表明Th17在GD发病过程中发挥着重要的作用[6]。一项临床观察发现，GD和HT初诊或缓解的患者，血浆IL-17水平均较健康对照组有明显升高，有理由认为Th17及其IL-17参与了AITD的发病[7]。另有研究结果显示，HT患者血清IL-17水平明显高于健康对照者，与TPoAb呈正相关，表明HT的免疫紊乱过程中也有IL-17参与[8]。

IGF-1是一类结构上与胰岛素原相似的单链多肽，通过与细胞表面的IGF-1受体(IGF-1R)结合而发挥其生物学活性。IGF-1能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡，具有介导生长激素的作用，可促进生长和代谢，并且有免疫调节的作用。IGF-1参与了正常细胞增殖、凋亡以及器官的生长和发育过程，且与肿瘤的形成、发展、侵入和转移密切相关。近年来有研究表明，IGF-1与其受体IGF-1R在甲状腺相关疾病的发生和发展中起到了重要的作用，故可能成为临床治疗的新靶点[9]。研究证实，过量的IGF-1能够刺激蛋白质和DNA的合成，并且促进甲状腺细胞的增殖和分化[10]。

ICAM-1属免疫球蛋白超家族黏附分子成员，体内分布广泛。ICAM-1能介导效应器官内浸润淋巴细胞和靶细胞之间的相互作用，导致淋巴细胞向效应部位聚集、定位，发生抗原呈递、抗原识别、淋巴细胞增殖和细胞毒效应等一系列反应[9]。既往研究发现血ICAM-1是观察GD眼病活动性和治疗效果的有效指标[11]。

在笔者前期的研究中发现，甲亢伴有突眼患者IL-17水平与ICAM-1和IGF-1有明显相关性。经131I治疗后若诱发突眼或突眼加重，血IGF-1、ICAM-1水平明显上升。且IGF-1与TRAb存在一定相关性，随眼病的严重程度增加而逐渐增高[12]。本研究显示，经131I治疗前，患者血清ICAM-1、IGF-1和IL-17水平明显升高，反映了甲亢患者发病时的自身免疫状态和炎症程度。在治疗的早期及后期，患者血清ICAM-1和IGF-1水平逐渐明显下降，说明ICAM-1、IGF-1与甲亢缓解密切相关。而IL-17水平在治疗的早期不降反升，随着后期病情的缓解，其水平降低。但仍明显高于治疗前，且3项指标中，ICAM-1与IL-17相关性密切。有研究认为IL-17通过放大共刺激分子ICAM-1，使其发挥诱导作用，协同刺激T细胞的活化[13]，但这一结果是否与部分患者自身免疫紊乱、炎症加重或诱发相关眼病有关，仍有待于进一步观察。另外，治疗后期ICAM-1、IGF-1水平虽然已明显低于治疗前，但仍然高于健康对照人群，提示患者的机体免疫状态恢复可能仍然需要较长时间，存在合并其他AITD，如HT的可能。血ICAM-1、IGF-1和IL-17水平能够反映甲亢患者131I治疗前后机体自身免疫状况的变化，在甲状腺炎症程度及疗效、预后的判断等方面有一定的临床指导意义。