血清肿瘤标记物NSE、CEA、SCC、ProGRP及CYFRA21-1对肺癌病理类型的鉴别诊断价值

高 翔，陈艳炯

1.西安交通大学附属二一五医院检验科，陕西咸阳 712000；2.西安交通大学医学部，陕西西安 710061

肺癌发病率及病死率居恶性肿瘤之首[1]。2015年WHO将肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)[2]。SCLC占肺癌的13%～15%[3]，其发病率低，但较NSCLC恶性程度高，更具有侵袭性，早期更易发生远处转移，预后极差[4-5]。SCLC与NSCLC的复发、预后及治疗方法明显不同。因此，对临床医生来说，在制订治疗决策之前鉴别SCLC与NSCLC至关重要。

肿瘤标记物检测为无创检查，对肺癌的诊断可起到一定的辅助作用，肺癌相关的肿瘤标记物包括：神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)及细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)。目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的肺癌标志物有CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP及SCC等，其中，NSE和ProGRP是诊断SCLC的理想指标，CEA、SCC和CYFRA21-1水平升高有助于NSLCL的诊断[6]。本文旨在探讨肿瘤标记物对肺癌病理分型的辅助诊断价值，为临床检验策略优化、肺癌的早期诊断及治疗提供试验依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年11月至2019年3月就诊于西安交通大学附属二一五医院肿瘤科的肺癌患者96例(其中男65例，女32例，年龄29～89岁)，所有患者均已通过外科手术、CT引导下穿刺活检或支气管镜检获得病理结果；其中NSCLC 80例(腺癌58例，鳞癌22例)，SCLC 16例。本研究经该院伦理委员会批准，且所有受试者均已自愿签署知情同意书。

1.2方法 采用罗氏专用真空采血管(力因精准医疗产品有限公司)采集所有研究对象的空腹静脉血标本。标本采集后1 h内以3 500 r/min的转速离心10 min，分离血清后置于-20 ℃保存，标本复融后2 h内完成检测。CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC、ProGRP 检测采用Roche Cobas E602 全自动电化学发光仪(罗氏公司)及配套试剂盒(电化学发光法)。诊断为阳性的标准：CEA>5 ng/mL,NSE>16.3 ng/mL,SCC>1.5 ng/mL,ProGRP>50 ng/mL，CYFRA21-1>2.08 ng/mL。

1.3统计学处理 采用SPSS 24.0 软件对数据进行统计处理及分析。计量资料以M(P25,P75)形式表示，并将所有患者的肿瘤标记物数值根据标准值转化为等级资料(阳性/阴性)，计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义，并采用受试者工作特征曲线(ROC)进行诊断效能评价。

2 结 果

2.1SCLC与NSCLC组血清肿瘤标记物水平比较 SCLC患者ProGRP水平明显高于NSCLC患者,差异有统计学意义(P<0.05)。两组间SCC、NSE、CEA及CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2腺癌及鳞癌血清肿瘤标记物阳性情况比较 SCC在腺癌及鳞癌两组间阳性情况差异有统计学意义(P<0.05)，两组间ProGRP、NSE、CEA及CYFRA21-1差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 SCLC与NSCLC组的血清肿瘤标记物阳性情况比较[M(P25,P75),ng/mL]

表2 腺癌、鳞癌患者血清肿瘤标记物的阳性情况比较(n)

2.3ProGRP、SCLC及5项联合检测对不同类型肺癌的鉴别诊断价值 ProGRP对SCLC与NSCLC鉴别诊断的ROC曲线下面积为0.926，灵敏度为97.7%，特异度为87.5%。SCC对腺癌及鳞癌鉴别诊断的ROC曲线下面积为0.690，灵敏度50.0%，特异度87.9%。见表3～4。

表3 ProGRP与5项肿瘤标记物联合对SCLC与NSCLC的诊断效能(%)

表4 SCC与5项肿瘤标记物联合对腺癌与鳞癌的诊断效能(%)

3 讨 论

本研究结果表明，SCLC患者血清肿瘤标记物ProGRP水平明显高于NSCLC患者，ProGRP可用来鉴别SCLC与NSCLC。胃泌素释放肽(GRP)具有促进胃泌素释放的作用，最早从猪的胃组织中分离出来，由于GRP的活性部分在血清中不稳定，因而无法应用于临床检测中。ProGRP是GRP的前体结构，普遍存在于非胃窦组织、神经纤维、脑和肺组织的神经内分泌细胞中，稳定存在于血清中。有研究报道，ProGRP 31～98是最敏感的SCLC肿瘤标志物[7]。本研究的5项肿瘤标记物中，ProGRP可用于鉴别SCLC与NSCLC，这与既往研究报道一致[8]。

NSE分布于神经元与神经内分泌细胞中，是神经内分泌肿瘤的特异性标记物。SCLC作为神经内分泌肿瘤，可产生NSE。本研究中，未得出可将NSE作为鉴别SCLC与NSCLC的确切结论，与文献[9]报道存在差异，可能是本研究SCLC患者样本量较小的缘故。

SCC主要见于鳞状细胞癌，如宫颈癌、肺鳞癌等，也见于皮肤、头颈及消化道肿瘤[10]。本研究中，SCC在鳞癌及腺癌两组间差异有统计学意义P<0.05)，58例腺癌患者中7例SCC阳性，22例鳞癌患者中，11例SCC阳性。这说明与腺癌患者相比，鳞癌患者更容易出现SCC升高，这与张长军[11]的报道类似。

CEA作为非器官特异性的肿瘤相关抗原之一[12]，在肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤及一些良性疾病患者血清中都会升高[12]，因此敏感性较高，特异性较低。贺望娇等[13]的研究显示，SCLC、NSCLC(腺癌、鳞癌及腺鳞癌)患者均可出现不同程度的CEA升高，但各种类型肺癌患者间CEA阳性情况差异无统计学意义P>0.05)，本研究结果与之相同。

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的两个可溶性片段之一，存在于肺癌、食管癌等上皮来源肿瘤的细胞胞质中，蛋白酶激活后加速了细胞角蛋白的降解，使其以片段的形式释放于血清中，故可作为肺癌的肿瘤标记物。另外，研究表明肿瘤标记物联合检测可提高对肺癌的诊断效果[13]；而本研究与既往研究报道存在较大差异。可能是因为本研究为回顾性研究，样本选择存在偏倚，且SCLC患者数目较少。

综上所述，本研究发现，可考虑将ProGRP用来鉴别SCLC与NSCLC，将SCC用来鉴别腺癌与鳞癌。