嗜酸性粒细胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的临床特征及预后分析

季士亮，彭樱，赵醒醒，张莹，江翊国，高焕焕

（1.南京医科大学附属苏州科技城医院，江苏 苏州，215153；2.苏州市立医院 新生儿科，江苏 苏州，215002）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种常见、可以预防和治疗的疾病。根据全球疾病负担研究项目预计，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5 位，并将跃居全球死亡原因的第3 位。细菌、病毒、非典型病原菌感染、空气污染、过敏原吸入、吸烟等均可诱发慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD），GOLD 2019 新 增 关 于COPD 危险因素的4 项研究，包括室内生物燃料、社会经济地位、人类免疫缺陷病毒感染及基因多态性[1]。既往已有大量研究证实嗜酸性粒细胞为哮喘的主要效应细胞之一，伴随对嗜酸性粒细胞功能认识的深入，嗜酸性粒细胞在COPD 病理生理进程中的作用不断被认知，有望成为指导COPD 治疗和管理的“潜在的生物标志物”[2]。在COPD 稳定期和急性加重期患者的外周血和诱导痰分析中均存在嗜酸性粒细胞增多的现象[3]。有研究推测嗜酸粒细胞性气道炎症可能是COPD 的另一种表型，拥有该表型的患者对吸入性糖皮质激素或系统性糖皮质激素反应良好[4]。诱导痰嗜酸性粒细胞可以用来识别COPD 患者是否能从糖皮质激素治疗中获益，并监测疗效。但该项检查在临床有较多的局限性，不适合呼吸困难的、反复吸入高渗盐水后咯痰困难的患者或者不配合的患者。而外周血嗜酸性粒细胞百分比（blood eosinophil count, B-Eos）是便于检测的生物标志物，有助于发现患者的嗜酸粒细胞性炎症。有研究表明[5]，在B-Eos＜2%的患者中，联合用药减少急性加重发生率达到10%，在B-Eos ≥2%的患者中，减少急性加重发生率达到29%。基于大规模临床试验的几项分析的结果显示[5-6]，B-Eos ≥2%是较为合适的预测AECOPD 时B-Eos 气道炎症的指标。英国医学研究学会呼吸困难指数（mMRC 量表）广泛应用于慢性呼吸系统疾病的流行病学调查及临床研究[7]。目前，COPD诊治指南也推荐其作为功能性呼吸困难的测评工具[8]。研究显示[9]，mMRC 在COPD 频繁发作患者及不经常发作患者中得到不同结果，提示mMRC 评分可用于评估AECOPD 的治疗效果。本研究通过mMRC 评分来反映患者的症状变化情况，进而了解伴有B-Eos 增多的AECOPD 患者的恢复状况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年10月—2018年7月在南京医科大学附属苏州科技城医院呼吸内科门诊就诊的AECOPD 患者140 例。经过6 个月随访有98 例患者完成本项研究。根据入组时B-Eos 将98 例患者分为A 组（B-Eos ≥2%）48 例和B 组（B-Eos＜2%）50 例。其中，男性79 例，女性19 例，戒烟≥1年35 例占35.7%，平均吸烟量为771（604 ～938）支年。所有患者的基线肺功能指标FEV1、FEV1%预计值、FEV1%分别为（1.38±0.56）L、（49.0±17.56）%、（47.49±12.67）%。该研究患者中，基线B-Eos 增多（B-Eos ≥2%）的患者占40.9%，有87.5%患者使用糖皮质激素和抗生素（包含口服和静脉），5.7%患者仅口服抗生素，18.2%患者静脉使用糖皮质激素及抗生素。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄＞40 岁；②28 d 内无口服或静脉使用糖皮质激素；③平稳时肺功能符合COPD 的诊断标准，即吸入舒张剂后FEV1%＜70%，FEV1%预计值＜80%；④患者呼吸道症状急性加重需要额外治疗。排除标准：①COPD 未急性加重；②患有其他肺部疾病如肺结核（活动期）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、各种原因导致的胸腔积液、肺恶性肿瘤等；③合并严重慢性疾病：如心脏、肝脏、肾脏等基础疾病；④急性加重，呼吸困难，需要机械通气的患者，或近28 d 内因急性加重予以静脉或口服糖皮质激素治疗的患者；⑤自身免疫系统疾病患者；⑥行动不便无法独立完成相应检查者；⑦1年内有超过4 次住院史。所有患者的诊断和治疗方案均参照中国COPD 诊治指南[1]。本研究经医院医学伦理委员会批准，批号（2017）伦审批第17 号。所有研究对象及家属知情并签署知情同意书。

1.3 研究流程

详细研究流程见图1。

1.4 统计学方法

图1 流程图

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料首先进行正态性检验，参数呈正态分布时，计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布数据以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，当各组基线数据呈正态分布且方差齐时采用两独立样本t检验，当数据不符合正态分布或方差不齐时采用秩和检验（Mann-Whitney 检验）。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。多时间点的比较采用重复测量设计的方差分析，同时两两比较采用配对t检验。用Graphpad Prism 软件作图。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基本资料比较

两组患者的性别、年龄、身高、体重、BMI、稳定期肺功能参数、血常规等各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组急性加重期和平稳期CAT评分、mMRC 评分、6min 步行距离及BODE 指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；同样两组在入组前1年的急性加重率上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者mMRC 评分比较

两组患者随访6 个月的mMRC 评分采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的mMRC 评分有差异（F=680.636，P=0.000）；②两组mMRC 评分无差异（F=3.540，P=0.063）；③两组mMRC 评分变化趋势有差异（F=8.346，P=0.001）。两组比较在1 周、1 个月2 个时间点的mMRC 评分差异有统计学意义（P＜0.05），两组急性加重后的各时间点与急性加重该时间点比较，差异有统计学性意义（P＜0.05）。结合数据来看，A 组的mMRC 评分均低于B 组，与急性加重时比较，各组的mMRC 评分均下降。见表2 和图2。

续表1

2.3 两组患者1年内再住院及病死率比较

两组患者出院后1年内因病情加重而再次住院的概率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），A 组患者低于B 组患者。两组患者出院后1年内无病死患者。见表3。

表2 两组患者mMRC 评分比较（随访6 个月内） （±s）

表2 两组患者mMRC 评分比较（随访6 个月内） （±s）

组别 n 急性期 1 周 1月 3月 6月A 组（B-Eos ≥2%） 48 3.4±0.9 1.0±0.6 1.1±0.5 2.0±0.7 2.0±0.4 B 组（B-Eos＜2%） 50 3.6±1.0 2.1±0.3 2.0±0.5 2.1±0.7 2.2±0.6

图2 两组患者mMRC 评分不同时间点变化趋势（±s）

表3 随访1年后两组再住院及病死例数比较 例（%）

3 讨论

既往研究表明，大部分AECOPD 常由细菌和病毒感染所致。典型的AECOPD 通常与中性粒细胞性炎症相关，但10%～45%的AECOPD 患者中存在嗜酸粒细胞性炎症[6，10]。目前，嗜酸性粒细胞在COPD 中的作用并不明确。多项研究表明，部分稳定期COPD患者诱导痰中嗜酸性粒细胞的比例及数量的平均水平并不低于哮喘者。众所周知，AECOPD 的治疗常常使用糖皮质激素，但有时其疗效有限。然而，嗜酸性粒细胞升高的COPD 患者使用激素效果较好。这一现象提示，嗜酸性粒细胞在部分COPD 患者的发病过程中起重要作用。

目前在AECOPD 嗜酸性粒细胞升高的研究中，诱导痰嗜酸性粒细胞在COPD 中研究较多，但关于B-Eos研究较少。本研究显示AECOPD 患者中40.9%的患者B-Eos 升高，与其他文献报道的15.0%～45.0%[3，6，11]相似。一项历时3年的COPD 纵向评估以识别预测替代终点的研究报告显示37.0%的COPD患者B-Eos≥2%[6]。在另一篇AECOPD需要住院治疗的患者中，B-Eos≥2%的占25.0%[9]。而在本研究中，40.9%的COPD 急性患者基线B-Eos ≥2.0%，差异可能是由于本研究招募的研究对象主要以中度急性加重为主，且前篇研究[6]招募的对象中有少数入院前使用糖皮质激素。而糖皮质激素作为治疗AECOPD 的主要手段，会在不同程度上掩盖AECOPD 患者B-Eos 气道炎症。

临床中笔者亦发现AECOPD 单纯B-Eos 升高患者住院时间较短，对糖皮质激素治疗效果较好，提示B-Eos 能够指导全身性糖皮质激素的使用。有文献显示，B-Eos 作为糖皮质激素反应的有效指标，能减少AECOPD 治疗的失败率，对伴有B-Eos 增多的COPD患者，不使用糖皮质激素治疗的风险更大[12]。由于糖皮质激素能影响B-Eos 的内皮黏附，从而影响B-Eos水平。所以本研究招募的患者均为28 d 内未口服或静脉使用过糖皮质激素的AECOPD 患者。本研究中两组的人口学资料差异无统计学意义，在急性加重后所使用的药物差异无统计学意义，两组在急性加重治疗后1 周和1 个月这2 个时间点上mMRC 评分差异有统计学意义，A 组mMRC 评分低于B 组，但两组在总体的mMRC 评分变化趋势上无差异，表明A 组患者对治疗反应迅速，症状改善快于B 组患者。同时A 组患者在3 和6 个月时其mMRC 评分与平稳时的差异无统计学意义，而B 组患者在6 个月时mMRC 评分与平稳时差异无统计学意义，表明伴有B-Eos 增多的患者对激素的反应迅速，症状改善快，恢复至稳定状态的时间也较短。本研究中绝大多数的AECOPD 的治疗有使用糖皮质激素。有研究显示[6]，B-Eos 水平与需要住院的AECOPD 患者的治疗时长有关，B-Eos ≥2%的AECOPD 患者的住院时间较短。英国一项关于COPD 的双盲随机对照研究显示[13]，B-Eos 计数可能是判断COPD 增加患者病死率和住院时间的一个有用的指标，同时，由于在所有住院患者的全血细胞计数中都常规使用B-Eos 计数，因此这种有利的检测不需要额外费用，但两组的治疗失败率和两组FEV1的改善程度差异无统计学意义。该结果均与本研究相类似。

本文不足之处在于研究为观察性队列研究，不是随机对照研究无法证明糖皮质激素能加快伴有B-Eos气道炎症的AECOPD 患者的康复；对患者的症状缓解通常存在多种因素的综合影响，与个人的社会家庭支持、经济状况、个人体质和是否有并发症等的因素有关；笔者纳入的患者均有急性加重病史，可能主要反映一个频发急性加重群体的临床特征。

综上所述，在98 例研究对象中，有40.9% COPD患者急性加重时伴有B-Eos ≥2%，且该组患者在按照指南治疗后mMRC 评分下降较快，对治疗的反应迅速。而总体的mMRC 评分变化无差异，两者在急性加重治疗之后症状恢复情况也无差异。由此笔者认为，B-Eos可以预测AECOPD 患者短期内的疗效，作为生物标志物之一，指导AECOPD 患者进行更好地分层治疗。