Gilbert综合征合并巨幼细胞贫血1例

康虹阳，佟长青

(河北北方学院附属第一医院 血液科，河北 张家口 075000）

Gilbert 综合征（Gilbert syndrome, GS）是一种先天性血清胆红素增高症，以黄疸为主要临床表现。同时合并巨幼细胞贫血非常少见，容易造成漏诊。将河北北方学院附属第一医院血液科收治的1 例GS 合并巨幼细胞贫血患者报道如下。

1 临床资料

患者，男性，27 岁。因乏力、食欲不振1 个月，皮肤巩膜黄染1 周，于2018年7月19日入院。患者原于1 个月前大量饮酒后出现乏力、食欲不振，未引起重视。1 周前发现皮肤巩膜黄染，在当地医院查血常规：白细胞3.76×109/L，血红蛋白92 g/L，平均红细胞体积105.9 fl，血小板84×109/L，考虑为血液病至本院就诊，查血常规：白细胞3.55×109/L，血红蛋白87 g/L，平均红细胞体积104 fl，平均红细胞血红蛋白量38.3 pg，平均红细胞血红蛋白浓度369 g/L，血小板75×109/L，网织红细胞3.3%；生化指标：谷草转氨酶47 u/L，总胆红素79.43 μmol/L，间接胆红素69.29 μmol/L，乳酸脱氢酶2 025 u/L，α-羟丁酸脱氢酶2 315 u/L。门诊以全血细胞减少原因待查收入院。既往史：2年前因贫血、黄疸在当地医院予以叶酸、维生素B12治疗后好转。查体：体温36.5℃，脉搏88 次/min，呼吸20 次/min，血压17.16/7.98 kPa，中度贫血貌，皮肤黄染，无蜘蛛痣及肝掌，巩膜黄染，心肺无异常，腹平软，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，无腹水症，双下肢无水肿。入院后完善实验室检查，血清叶酸浓度：21.49 ng/ml（3.38 ～5.38 ng/ml）、 维 生 素B12浓 度：84 pg/ml（211 ～911 pg/ml）；直接及间接抗人球蛋白试验均阴性；肝炎标志物：乙肝表面抗体为阳性，丙肝抗体为阴性；抗内因子抗体为阴性；外周血涂片：红细胞大小不等，未见球形红细胞及红细胞碎片；骨髓象：骨髓增生极度活跃，粒细胞系占34.5%，红细胞系占57.5%，红细胞系增生明显，以中晚红为主，部分可见巨幼样改变，成熟红细胞大小不等，易见嗜多色红细胞及点彩红细胞，全片共见巨核细胞30 个，片中血小板散在（见图1）；胸腹16 排CT 平扫无明显异常。诊断为巨幼细胞贫血，给予维生素B12治疗后，患者症状好转。入院后第10 天复查血常规：白细胞4.9×109/L，血红蛋白108 g/L，平均红细胞体积106.2 fl，平均红细胞血红蛋白量38.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度354 g/L，血小板227×109/L，网织红细胞7.9%；生化指标：谷草转氨酶41 u/L，总胆红素74.43 μmol/L，间接胆红素61.53 μmol/L，乳酸脱氢酶642 u/L，α-羟丁酸脱氢酶598 u/L。患者黄疸无明显改善，进一步查红细胞渗透脆性试验为阴性；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）基因突变检测为阴性；胆红素尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1基因）突变检测示UGT1A1基因存在变异，位于第1 个外显子（Exon1）的c.211G＞A，最终诊断为GS 合并巨幼细胞贫血。

图1 骨髓象 （光学显微镜×400）

2 讨论

巨幼细胞贫血是由于叶酸和/或维生素B12缺乏，细胞DNA 合成障碍引起的一种大细胞性贫血。临床表现为贫血、消化道症状、神经系统损害等。因发生骨髓原位溶血，患者常出现间接胆红素升高的表现。本例患者以乏力、食欲不振、黄疸为主要临床表现；因工作原因平素饮食不规律；血常规示全血细胞减少，大细胞性贫血；肝功能示胆红素升高，以间接胆红素为主；血清维生素B12浓度明显减低，明确诊断为巨幼细胞贫血，给予维生素B12治疗后，贫血逐渐好转，但胆红素水平无明显下降。分析黄疸原因，患者间接胆红素升高明显，可排除梗阻性黄疸及肝细胞性黄疸；追问病史，发现患者运动或饮酒后有黄疸表现，且母亲及姐姐有间断黄疸病史，应警惕患者是否存在遗传性溶血性贫血如G6PD 缺乏症、遗传性球形红细胞增多症，或遗传性胆红素代谢障碍性疾病如GS，因此行红细胞渗透脆性试验、G6PD基因突变检测及UGT1A1基因突变检测。本例患者外周血涂片未见球形红细胞，红细胞渗透脆性试验为阴性，G6PD基因突变检测为阴性，可排除遗传性球形红细胞增多症和G6PD 缺乏症；UGT1A1基因突变检测到UGT1A1基因存在变异，位于Exon1 的c.211G＞A，最终诊断为GS 合并巨幼细胞贫血。

GS 是一种先天性血清胆红素增高症，遗传方式为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传（不完全外显）。位于染色体2q37 位点的UGT1A1基因发生缺陷，导致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶-1（UDPglucuronosyltransferase 1, UGT1）表达下降，间接胆红素无法转变为直接胆红素，因此出现间接胆红素水平升高。该病多于15 ～30 岁发病，男性多见，多有家族史。起病隐匿，临床表现为长期间歇性轻度黄疸，患者多无明显症状，少数可能有轻度乏力、纳差或肝区不适。剧烈运动、劳累、饥饿、创伤、感染，或者妊娠可能为诱因导致黄疸加重。该病预后一般良好，无需特殊治疗，可通过戒酒、休息等方式减轻症状，并可试用苯巴比妥诱导UGT 活性，促进胆红素排泄[1]。该例患者UGT1A1基因的第1 个外显子第211 位的鸟嘌呤（G）突变为腺嘌呤（A），导致编码产物中第71位甘氨酸变为精氨酸（Gly71Axg），此突变位点在日本人、韩国人及中国人中常见[2]。

GS 合并巨幼细胞贫血较少见，巨幼细胞贫血可表现为黄疸，以间接胆红素升高为主，与GS 相混淆，容易造成漏诊。因此在临床中遇到黄疸患者，无法用一种病解释时，应想到GS。需要临床医生仔细询问病史，完善相关检查，避免漏诊、误诊。