静脉溶栓联合血管内治疗在前循环大血管狭窄导致的低灌注性脑梗死患者中的疗效和安全性观察

张霞，佟旭，张斌

低灌注性脑梗死是指患者的颅内灌注压低于正常值时，导致脑部血流量下降、脑组织缺血，从而出现神经功能缺损症状[1]。目前，低灌注性脑梗死的发病率呈上升趋势，而老年人由于脑动脉粥样硬化，成为其高发群体，尤其当患者存在颅内外大血管狭窄的情况下，脑血流量较正常人明显下降，更易引发低灌注性脑梗死发生[2]。低灌注性脑梗死治疗的关键在于及早改善脑组织低灌注状态，挽救缺血半暗带。对于合并血管狭窄的低灌注脑梗死，在接受抗血栓药物治疗后，仍会有较大概率出现疾病复发，发展成进展性卒中，故DSA检查后明确有中重度动脉狭窄的患者应积极给予血管内介入治疗，介入治疗能降低脑梗死的复发率[3]，降低患者的致残率及死亡率。本研究回顾性分析了聊城市第三人民医院采用静脉溶栓联合血管内治疗前循环颅内外大血管狭窄导致的低灌注性脑梗死的疗效和安全性，现报道如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年3月-2019年3月聊城市第三人民医院神经介入科连续收治的行静脉溶栓联合血管内治疗的前循环颅内外大血管狭窄导致的低灌注性脑梗死患者。

纳入标准：①年龄18～80岁；②头颅CT检查排除脑出血，无责任病灶显现；③有明显的神经功能缺损且NIHSS评分≥8分，症状持续半小时以上无缓解；④发病≤4.5 h符合静脉溶栓和血管内治疗的适应证；⑤无活动性出血及出血倾向；⑥患者或家属签署知情同意书。

排除标准：①头颅CT显示急性低密度病灶或脑沟消失范围超过大脑中动脉供血范围的1/3；②近6个月有颅内出血；③近3个月有急性脑梗死或急性心肌梗死；④近3个月内有颅脑手术或外伤史；⑤休克及未能控制的高血压[收缩压在185 mm Hg以上和（或）舒张压在110 mm Hg以上]。

附加影像纳入标准：①颈内动脉颅外段参照“北美症状性颈动脉内膜切除术试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）”的公式计算狭窄率[4]，颈内动脉颅内段和大脑中动脉参照“华法林对比阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）”的公式计算狭窄率[5]，术前经CTA或MRA证实颈内动脉或大脑中动脉狭窄率≥70%甚至完全闭塞；②头颅MRI动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）序列提示靶血管供血区存在明显低灌注，且临床症状与DWI影像所示存在不匹配现象，即NIHSS评分≥8分（症状相对重），而基于DWI的ASPECTS评分≥8分（影像相对轻）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的人口学等一般资料，入院时NIHSS评分、mRS评分，发病至血管开通的时间。

1.2.2 治疗方法 静脉溶栓：所有患者入院后及时完善血常规、急诊生化、凝血系列及心电图检查，随后立即给予阿替普酶静脉溶栓治疗。阿替普酶的使用剂量为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），将阿替普酶稀释至100 mL，其中10%在最初1 min内静脉注射，剩余90%药液在1 h内持续静脉泵入。

血管内治疗：静脉溶栓后及时给予全脑血管DSA检查，了解主要病变血管及侧支代偿情况，明确责任血管后依据病变特点立即行血管内治疗，治疗方式包括机械取栓、动脉溶栓、球囊扩张和支架置入单项或多项联合。手术在镇静、镇痛、局部麻醉或全身麻醉下进行，采用股动脉入路置入6F或8F动脉鞘，然后将6F或8F导引导管（Cordis公司，美国）置入病变血管近端，通过微导管辅助微导丝技术将可回收取栓支架（Solitaire FR，eV3公司，美国）送至病变血管进行机械取栓，血管再通后，如果原闭塞段血管仍存在重度狭窄（≥70%），且前向血流TICI分级在2b级以下，随即动脉内注入盐酸替罗非班氯化钠注射液（5～10 μg/kg，3～5 min推注完），经此治疗后如果前向血流仍未改善，则应用单纯球囊扩张和（或）自膨式或球扩式支架永久性置入进行血管成形术，直至血管造影显示前向血流维持在TICI 2b级以上或者血管狭窄较前好转，随后观察30 min血流无明显改变，结束手术。术中给予肝素钠注射液3000 IU静脉滴注，之后改为每小时800 IU。图1～图2是2例典型病例在血管再通治疗前后的影像。

1.2.3 术后管理 术后24 h内持续心电监护，泵入盐酸替罗非班氯化钠注射液（6～8 mL/h），停止盐酸替罗非班氯化钠注射液4～6 h前口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀钙片40 mg，同时给予控制血压血糖、改善循环等综合治疗。术后24 h及时复查头颅CT排除颅内出血，术后72 h内复查CTA明确责任血管通畅情况。

1.2.4 观察指标 记录患者术前的靶血管狭窄率、NIHSS和mRS评分以及术后即刻靶血管残余狭窄率，在术后2周、1个月和3个月对患者进行面对面随访，评估其神经功能缺损症状（NIHSS评分）和日常生活能力（mRS评分），并收集术后3个月内发生的任何严重不良事件。本研究的主要观察指标如下：①与术前相比，术后即刻靶血管狭窄率的变化；②与术前相比，术后2周、1个月和3个月NIHSS评分的变化；③与术前相比，术后2周、1个月和3个月mRS评分的变化；④术后3个月内严重不良事件，如死亡（全因性）、脑疝、症状性颅内出血等，其中脑疝是颅内压增高的晚期并发症，脑组织从高压区向低压区移位，导致较为严重的临床症状和体征；症状性颅内出血是观察术后36 h内的，定义为头颅CT显示任何类型的颅内出血，同时NIHSS评分较术前增加≥4分或导致死亡[6]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。血管狭窄率、NIHSS和mRS评分均属于偏态分布的计量资料，采用中位数（四分位数间距）表示，比较治疗前后血管狭窄率、NIHSS和mRS评分变化，分析两个相关样本采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05代表差异具有统计学意义。

图1 右侧大脑中动脉狭窄治疗前后对比

2 结果

共纳入40例行静脉溶栓联合血管内治疗的急性脑梗死患者，其中男性24例（60%），女性16例（40%），年龄范围60～80岁，平均年龄70±4岁。术前中位NIHSS评分为16（14～20）分，中位mRS评分为4（2～5）分。发病到血管再通时间为5.8（4.8～7.5）h。

2.1 有效性指标比较 治疗后靶血管狭窄率较治疗前降低[18%（15%～20%）vs86%（78%～90%），P＜0.01]。治疗后2周（P=0.01）、1个月（P＜0.01）和3个月（P＜0.01）中位NIHSS评分分别为11（8～12）分、6（5～7）分和4（3～5）分，均较治疗前下降。治疗后2周（P=0.01）、1个月（P＜0.01）和3个月（P＜0.01）中位mRS评分分别为2（1～4）分、2（1～3）分和1（0～2）分，均较治疗前下降。

图2 右侧颈内动脉狭窄治疗前后对比

2.2 安全性观察 在40例患者中，共有2例（5%）发生术后并发症，其中1例患者为颈内动脉起始部狭窄（90%），治疗前NIHSS评分23分，mRS评分4分，发病3.5 h给予静脉溶栓联合机械取栓、支架成形术，患者于治疗后48 h发生术后大面积脑梗死及脑疝；另1例患者为大脑中动脉狭窄（85%），治疗前NIHSS评分20分，mRS评分5分，发病4 h给予静脉溶栓联合机械取栓、球囊扩张术，术后12 h发生症状性颅内出血。

3 讨论

低灌注性脑梗死是临床较常见的一类脑梗死，多为急性发病，好发于中老年人，尤其在合并脑血管狭窄的患者中更常见[7]。缺血性卒中的20%是由颈动脉系统大血管狭窄所引起[8]，合并颈内动脉或大脑中动脉严重狭窄的低灌注性脑梗死较为常见。有研究表明低灌注性脑梗死的发病机制比较复杂，主要是血流动力学障碍、血栓形成、栓子清除能力受损及缺乏有效侧支循环建立等多种机制[9-10]。该病诊断主要依靠临床表现、脑组织及血管影像学检查，影像学表现可为单个或多个病灶，病灶分布呈多样化，只根据临床表现和CT或MRI常规检查很容易误诊为轻型缺血性卒中[11]，但对于合并颅内外大动脉粥样硬化性狭窄患者，常常会发展成进展性卒中，导致神经功能恶化，因此应尽早行脑血管影像学检查如DSA、CTA、MRA等，评估患者的头颈部血管情况，以确定责任病灶及病因，及时针对病因治疗，对患者预后有重要意义，可大大降低这类患者的致残率。

急性脑梗死患者在发病后4.5 h内给予阿替普酶静脉溶栓治疗，是国内外指南一致推荐的标准治疗方法，其疗效已经被多项临床试验证实[12]，但对于合并颅内外大血管狭窄或闭塞的患者疗效欠佳，故早期血管内治疗成为这类患者的另一治疗选择[13-14]。自2015年以来多项国际多中心随机对照试验均显示，对于颅内前循环大血管闭塞性急性卒中患者给予早期血管内治疗相比内科治疗显著提高了血管再通率，为这类患者提供了新的治疗手段[15-19]。另外新近研究显示，严格的术前评估可进一步提升血管内治疗效果并扩大获益人群[20-21]。本研究选取合并前循环颅内外大血管狭窄的急性低灌注脑梗死患者，均在静脉溶栓时间窗内，入院后首先给予静脉溶栓，为后续血管内治疗改善脑组织低灌注赢取更多时间，由于入选患者存在前循环血管狭窄，ASL影像上显示有明显的低灌注区，且临床症状与DWI影像所示存在不匹配现象，这些均提示患者进行血管内治疗受益较大。本研究结果显示此类患者经静脉溶栓联合血管内治疗后，靶血管狭窄率显著改善，术后2周、1个月和3个月的NIHSS评分和mRS评分显著改善，患者明显获益，并且术后严重不良事件发生率较低，相对安全。

相较于既往脑大血管闭塞行血管内治疗的研究，本研究的再通率和良好预后率更高的主要原因是入排标准和血管内治疗方式不同，既往研究纳入的均是前循环颅内大血管急性闭塞的患者，血管内治疗的主要方式是机械取栓；而本研究纳入的是前循环颅内外大血管严重狭窄导致的急性缺血性卒中患者，血管内治疗的主要方式并不是机械取栓，而是球囊扩张和（或）支架置入血管成形术。

综上所述，治疗急性低灌注性脑梗死的关键在于尽快最大限度地改善脑血流灌注。本研究结果提示对于治疗时间窗内的低灌注性脑梗死，在积极、快速进行静脉溶栓的同时，应注重评估脑血管情况，一旦发现合并颅内外大血管狭窄或闭塞，经过严格评估后，应尽可能及早采取个体化多途径的血管内治疗，以改善脑供血，减少神经功能缺损。

本研究证实了前循环颅内外大血管严重狭窄导致的急性低灌注性脑梗死，在急性期采取球囊扩张和（或）永久性支架置入进行血管成形术治疗是一种安全且行之有效的方法，但鉴于这是一项单中心、样本量较少、缺乏对照的单组观察性研究，未来仍需开展多中心、前瞻性、大样本、随机对照研究，为前循环大血管狭窄导致的低灌注性脑梗死患者治疗策略选择提供更为充分的证据。

【点睛】本研究证实静脉溶栓联合血管内治疗前循环颅内外大血管狭窄导致的低灌注性脑梗死是一种安全有效的治疗方法，值得临床推广应用。