急性缺血性卒中静脉溶栓桥接血管内治疗的疗效和安全性

乐婷，娄萍，路青山

对于急性缺血性卒中，目前最理想的治疗是在尽可能短的时间内开通闭塞血管，恢复脑灌注，拯救缺血半暗带，恢复脑细胞功能。rt-PA静脉溶栓能在一定程度上改善急性缺血性卒中预后，但对于大血管闭塞的患者，单纯rt-PA静脉溶栓的血管再通率低，疗效欠佳[1]。血管内治疗包括局部动脉溶栓、支架取栓、机械碎栓、球囊扩张和支架置入等操作，上述治疗措施可以弥补单纯rt-PA静脉溶栓的不足，多模式桥接治疗是急性缺血性卒中治疗新的技术进展。本研究对单纯rt-PA静脉溶栓治疗和rt-PA静脉溶栓桥接血管内治疗的疗效和安全性进行比较，旨在为急性大血管闭塞的缺血性卒中患者的临床治疗提供客观的参考依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2017年1-12月在郑州市第一人民医院神经重症科接受rt-PA静脉溶栓的前循环急性缺血性卒中患者。按照静脉溶栓后是否桥接血管内治疗分为单纯静脉溶栓组和桥接治疗组。

纳入标准：①年龄18～80岁；②最终诊断为急性缺血性卒中，并接受标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗；③发病到溶栓时间＜4.5 h，发病到接受血管内治疗时间＜6 h；④入院时头颈CTA或MRA证实为前循环大血管（颈内动脉、大脑中动脉）闭塞或重度狭窄，且为责任血管，NIHSS评分≥7分；⑤桥接治疗组患者符合《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[2]中对桥接治疗患者的推荐标准；⑥临床资料齐全。

排除标准：①因各种原因导致静脉溶栓未能顺利完成；②脂肪栓塞、瘤卒中等其他原因所致血管闭塞患者；③外伤导致夹层动脉瘤所致血管闭塞患者；④既往有卒中病史且遗留严重后遗症（mRS评分＞2分）；⑤后循环缺血性卒中患者；⑥临床资料不完善患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 根据病历资料，收集所有患者人口学信息、慢性病史（糖尿病、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病）、吸烟史、饮酒史、入院NIHSS评分、发病到接受治疗（静脉溶栓）时间。吸烟史：吸烟至少1年，每日1支以上，或戒烟＜1年。饮酒史：饮酒至少1年，每日饮酒100 mL以上，或戒酒＜1年。

1.2.2 静脉溶栓和血管内治疗 静脉溶栓：均采用rt-PA，按0.9 mg/kg剂量（最大剂量为90 mg），其中总量的10%在1 min内静脉推注，剩余微量滴注1 h。用药前按照《中国缺血性脑卒中急性期诊疗指导规范》管理血糖及血压，用药期间严密监护患者生命体征及NIHSS评分。

血管内治疗：静脉溶栓后行DSA造影完成血管内治疗，依据危险因素、手术情况及其他临床特征选择个体化的麻醉方式（局麻或全麻），应用改良Seldinger技术行右侧股动脉穿刺，置入6F或8F动脉鞘，微导丝+微导管配合CAT6颅内支架导管到达狭窄处，给予抽吸，抽吸后造影，明确血管再通情况，若成功再通（TICI 2b/3），观察10 min，再次造影仍再通良好则术毕。若再通不良，应用微导丝+微导管+Trevo支架取栓，取栓后即刻复查造影，观察闭塞血管再通情况，若血管未再通，重复取栓2～3次。如仍无效，再结合支架置入、球囊扩张等，再次造影显示血管通畅后，撤出微导丝及导管，拔除导管鞘，局部缝合器缝合。

1.2.3 疗效和安全性评价 主要疗效结局指标为3个月mRS评分，良好功能预后定义为mRS评分≤2分；次要疗效结局指标为治疗后24 h、3 d和30 d的NIHSS评分。安全性结局指标为治疗后2 d症状性颅内出血及其他部位出血、10 d全因死亡。症状性颅内出血定义为治疗后2 d内复查头颅CT显示任何类型的颅内出血，且NIHSS评分较基线增加≥4分。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料用率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布的用表示，采用t检验，不符合正态分布的用中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-WhitneyU检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 共入组56例患者，年龄29～80岁，平均年龄60.8±12.7岁，男性35例（62.5%），女性21例（37.5%）。其中单纯静脉溶栓组39例，桥接治疗组17例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（表1）。

2.2 两组疗效和安全性比较 桥接治疗组3个月mRS评分≤2分的比例高于单纯静脉溶栓组，差异具有统计学意义。两组治疗后24 h、3 d和30 d NIHSS评分，差异无统计学意义（表2）。

桥接治疗组较单纯静脉溶栓组2 d症状性颅内出血率及10 d全因死亡率略高，2 d其他部位出血率略低，但差异均无统计学意义（表2）。

表1 两组基线资料比较

表2 两组治疗后疗效和安全性比较

治疗后2 d内，两组各出现1例症状性颅内出血，且均为梗死灶内出血；单纯静脉溶栓组有2例牙龈出血，1例消化道溃疡出血及1例皮下血肿；桥接治疗组仅有1例牙龈出血。治疗后10 d内，单纯静脉溶栓组共死亡3例，其中症状性颅内出血1例，消化道溃疡出血1例，大面积脑梗死后脑疝1例；桥接治疗组死亡2例，症状性颅内出血1例，再灌注后脑水肿脑疝1例。

3 讨论

对于急性缺血性卒中患者，在脑缺血后超急性期挽救缺血半暗带是治疗的关键[3]。rt-PA通过激活纤溶酶原而溶解血栓、恢复脑血流，是国内外指南推荐的急性缺血性卒中首选治疗方案。但因严格的时间窗，只有不到3%的患者能从中获益，且大血管闭塞的静脉溶栓再通率低。应用Trevo装置血管内治疗经影像评估联合临床不匹配筛选的醒后卒中和晚就诊卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）和血管内治疗经影像筛选的急性缺血性卒中3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）两项研究应用血管内治疗技术，将取栓时间延长到16～24 h，相对延长了治疗时间窗[4-5]。但血管内治疗术前准备及动脉置管本身会延误治疗时间，所以对符合静脉溶栓的患者，仍首先推荐静脉溶栓。在静脉溶栓的同时启动介入术前准备，实现静脉溶栓和血管内治疗的快速桥接，两者取长补短。经静脉溶栓后，栓子体积及质地发生变化，能减少桥接过程中反复取栓的次数[6]。而rt-PA可溶解血管内治疗后出现的远端小栓子，进一步改善患者的预后[7]。桥接治疗是目前改善急性大血管闭塞缺血性卒中患者预后的有效治疗措施，也是目前缺血性卒中急性期治疗的临床研究热点。

虽然出现了一系列的血管内治疗研究，但早期的血管内治疗研究均未体现出血管内治疗的优势，可能与治疗时间的延长、获益人群的筛选不佳及老一代支架的使用相关[8]。直至2015年5项血管内治疗研究结果发布。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）显示出血管内治疗相比于标准内科治疗具有优势，但并未涉及桥接治疗[1]。血管内治疗前循环近端闭塞所致小梗死灶及重点在最短化CT至再通时间（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）是第一项提出rt-PA联合血管内治疗改善患者90 d预后的研究，研究显示血管内治疗组90 d mRS≤2分的比例显著增加（53.0%vs29.3%，P＜0.001），死亡率显著降低（10.4%vs19.0%，P=0.04）[9]。另外，Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）及急性神经功能缺损患者延长时间窗静脉溶栓联合机械取栓治疗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究也因桥接治疗疗效显著而提前终止，而且结果显示桥接治疗有降低死亡率的趋势[10-11]。本研究显示，桥接治疗组90 d mRS评分≤2分的比例更高（88.24%vs56.41%，P=0.021），同既往研究一致；而10 d死亡率略高（11.8%vs7.7%，P=0.623），但差异无统计学意义，分析原因可能与样本量小有关。此外，5项研究的荟萃分析显示，随发病到开始穿刺时间延长，血管内治疗疗效降低，任何导致取栓延误的操作也均降低血管内治疗疗效，包括挽救性的桥接治疗，也就是因观察静脉溶栓后的临床反应而耽误取栓时间[12]。

出血转化及再灌注损伤是静脉溶栓和血管内治疗的主要并发症。国内外研究显示血管内治疗的症状性颅内出血发生率为1.9%～7.0%[8]，本研究中桥接治疗组症状性颅内出血率为5.9%，与上述研究结果相似。溶栓后出血转化可能与缺血再灌注损伤有关，再灌注损伤产生的大量氧自由基，可以破坏脑血管相关的膜结构导致血管破裂，造成出血转化[13]。心源性卒中、不良侧支循环、治疗延误、反复取栓（＞3次）、治疗前低ASPECTS评分及基线中性粒细胞比例增高均可能增加血管内治疗后症状性颅内出血风险[14]，临床工作中应严格筛选患者、尽量减少院内延误和反复取栓次数等来降低症状性颅内出血的发生率。

总之，对于发病时间窗内的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓仍是第一选择，与此同时注重血管情况的评价，若责任血管为大血管闭塞或狭窄，建议采取合理有效的血管内治疗方法桥接，以改善临床预后。本研究存在的局限性：①单中心回顾性研究，样本量小；②缺少CTP评估半暗带和核心梗死区，在桥接治疗时具有一定的盲目性；③没有涉及后循环缺血性卒中。

【点睛】本研究显示，rt-PA静脉溶栓桥接血管内治疗可改善急性缺血性卒中患者3个月预后。