弗明汉危险评分在无症状老年人颈动脉易损斑块筛查中的价值研究

姚容，赵锡海，周丹

卒中是全球老年人（≥60岁）死亡的第二大原因[1]，而颈动脉粥样硬化易损斑块是缺血性卒中的主要原因之一。有研究显示，在无症状老年人中，颈动脉粥样硬化斑块的发生率为54%～78%[2-4]，其中易损斑块的发生率高达28.1%[4]。因此，早期筛查颈动脉易损斑块将有助于预防老年人缺血性卒中。

3D MR管壁成像可以准确评估动脉粥样硬化斑块的易损性[5-6]，但是因其价格昂贵、扫描时间长，不适用于颈动脉易损斑块的筛查。超声是目前颈动脉斑块最常用的筛查方法，但其对颈动脉斑块易损性（尤其是斑块内出血）的判别能力有限[7]。因此，临床迫切需要一种低成本、易获得的方法对颈动脉易损斑块的高危人群进行筛查。大量研究证实，绝大多数的心血管传统危险因素均与颈动脉易损斑块相关，而弗明汉危险评分（Framingham risk score，FRS）[8]则是整合了诸多心血管危险因素的常用评估工具。本研究是一项回顾性横断面研究，假设FRS不仅能够预测心脑血管事件，还可能对颈动脉易损斑块的筛查也有一定的价值。本研究旨在探究FRS在颈动脉易损斑块筛查中的价值。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 本研究纳入清华大学老年社区人群心血管发病风险（Cardiovascular Risk in Older Population，CROP）研究人群中基线资料完整的受试者进行回顾性分析。CROP研究是2012年登记的一项前瞻性、连续性、单中心研究，纳入清华社区内60岁以上近6个月内无心脑血管症状的老年人群，研究方案经清华大学伦理委员会审查并获得批准，所有受试者均签署了知情同意书。入组标准：①年龄≥60岁；②近6个月内无心脑血管症状；③基线资料完整。排除标准：有MRI检查禁忌证者。

1.2 基线资料收集 收集受试者的年龄、性别、吸烟史、高血压史、高脂血症史、糖尿病史、降脂药物使用史、降压药物使用史、BMI、血压、血脂水平。

相关诊断标准：吸烟史：连续或累计吸烟6个月以上，每日吸烟≥1支[9]。高血压：收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg或正在服用降压药物[10]。糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或正在服用降糖药物及胰岛素治疗[11]。高脂血症：有高脂血症病史或至少满足TC≥5.7 mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、LDL-C≥3.34 mmol/L任意一项[12]。MRI检查2周内采集受试者静脉血测定HDL-C、LDL-C、TG和TC水平。

1.3 MRI检查技术 在3.0 MR扫描仪（Philips Intera Archieva 3.0 T TX）上，使用自主设计的36通道神经血管线圈对所有受试者进行双侧颈动脉3D管壁成像。MRI序列和成像参数如下：①3D运动敏感驱动平衡准备快速梯度回波（3D motion sensitized driven equilibrium prepared rapid gradient echo，3D MERGE）：快速梯度回波（turbo field echo，TFE），重复时间（time of repetition，TR）/回波时间（time of echo，TE）9/4.2 ms，视野（field of view，FOV）25×16×4 cm3，空间分辨率0.8×0.8×0.8 mm3，翻转角6°，成像时间4 min；②3D同时非造影增强血管成像和斑块内出血成像（3D simultaneous noncontrast angiography and intraplaque hemorrhage，3D SNAP）：TFE TR/TE 10/4.8 ms，FOV 25×16×4 cm3，空间分辨率0.8×0.8×0.8 mm3，翻转角11°/5°，成像时间5 min；③3D时间飞跃（time of flight，TOF）：快速梯度回波（fast field echo，FFE）TR/TE 20/4.9 ms，FOV 16×16×4 cm3，空间分辨率0.6×0.6×2 mm3，翻转角20°，成像时间6 min。

1.4 斑块影像学分析 所有MRI图像均由2名3年以上经验的放射科医师盲法分析，意见不一致时通过协商达成共识。斑块定量分析在自主研发的颈动脉斑块分析软件（3D CASCADE，清华大学）上进行。

判断颈动脉粥样硬化斑块的标准为管壁偏心性增厚，对于存在斑块的血管节段，分析人员将对斑块成分进行判别，诊断标准如下：①脂质核（lipid rich necrotic core，LRNC）：MERGE像上低信号灶，TOF和SNAP像呈等信号[13-14]；②斑块内出血（intra plaque hemorrhage，IPH）：SNAP、TOF和MERGE像上均为高信号[13-14]；③钙化（calcification，CA）：在所有序列上均呈低信号；④纤维帽破裂：斑块表面纤维帽结构不连续或出现溃疡。

对于受试者水平的测量结果，双侧颈动脉中只要任何一侧存在某一斑块特征即为该受试者存在该斑块特征。易损斑块的特征为，斑块存在IPH和（或）大LRNC（LRNC面积/管壁面积≥40%）和（或）纤维帽破裂，即受试者颈动脉任一节段斑块存在以上任一易损特征，则判定该受试者存在颈动脉易损斑块。

1.5 FRS测量 ①进入官方网站（https：//www.Framingham-heartstudy.org/fhsrisk-functions/cardiovascular-disease-10-year-risk/）[8]。②点击using lipids按钮，按要求在相应空格内填写受试者如下信息：性别、年龄、收缩压、高血压是否治疗、目前是否吸烟、是否有糖尿病、HDL-C水平、TC水平。③点击calculate按钮，计算受试者FRS。

根据FRS水平，将受试者分为高危组（FRS＞20%）、中危组（10%≤FRS≤20%）和低危组（FRS＜10%）[8]。

1.6 统计学方法 应用SPSS 23.0软件（SPSS Inc.，Chicago，IL）对数据进行统计分析。正态分布计量资料以表示，偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，分类变量以计数（百分比）表示。采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验，对比定量的临床资料和FRS水平在有无颈动脉易损斑块的受试者间的差异。采用卡方检验，对比定性的临床资料在有无颈动脉易损斑块的受试者间的差异。采用Kruskal-WallisH检验，对比颈动脉斑块特征在FRS低危、中危及高危组受试者间的差异。采用单因素Logistic回归模型比较有无颈动脉易损斑块两组间的FRS，并计算FRS每升高10%对应的OR和95%CI。采用ROC曲线分析FRS对颈动脉易损斑块的判别能力，并确定合适截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有无易损斑块组的临床特征对比 本研究共入组受试者134例，平均年龄72.3±5.5岁，男性62例（46.3%），女性72例（53.7%）。其中17例（12.7%）存在颈动脉易损斑块，117例（87.3%）无颈动脉易损斑块。

与无易损斑块的受试者相比，有易损斑块者具有较高的收缩压、较高的吸烟率和较高的糖尿病患病率，男性居多，且表现为较低的TC和LDL-C水平，差异均具有统计学意义。其他临床特征在两组间差异无统计学意义（表1）。

2.2 FRS水平与易损斑块的相关性 颈动脉有易损斑块的受试者FRS明显高于无易损斑块者，差异有统计学意义（表1）。采用单因素Logistic回归分析发现，在判别颈动脉存在易损斑块方面，FRS每升高10%对应的OR=1.556（95%CI1.204～2.011，P=0.001）。多因素逻辑回归分析显示，校正降脂药物治疗史后，高FRS水平仍是发生颈动脉易损斑块的独立危险因素（P=0.001）。

2.3 FRS判别颈动脉易损斑块的ROC曲线FRS判别颈动脉易损斑块的ROC曲线下面积为0.732（图1），在确保最大敏感度和可接受的特异度的原则下，最终选择FRS=20%作为截断值，当FRS＞20%时判别颈动脉易损斑块的敏感度和特异度分别为76.5%、59.8%。图2所示为一例较高FRS同时存在颈动脉易损斑块受试者的MRI图像。校正降脂药物治疗史后，FRS判别颈动脉易损斑块的ROC曲线下面积仍为0.732。

2.4 不同FRS水平分组间颈动脉斑块特征的对比 按FRS水平分组，低危组受试者有37例（27.6%）、中危组37例（27.6%）、高危组60例（44.8%），三组受试者颈动脉斑块的发生率均＞50%。三组比较，高危组具有较高的颈动脉斑块、LRNC和CA发生率，差异具有统计学意义（表2）。

表1 临床特征对比

3 讨论

卒中因其高发病率、高致残率、高死亡率，严重危害居民健康。颈动脉粥样易损斑块是缺血性卒中的主要病因之一，而高达1/4的无症状老年人存在颈动脉易损斑块[4]。因此，颈动脉易损斑块的早期筛查将有利于预防无症状老年人缺血性卒中。

图1 FRS判别颈动脉易损斑块的ROC曲线

图2 一例高FRS受试者颈动脉易损斑块的MRI图像

表2 不同FRS水平分组间颈动脉斑块特征的对比

本研究中颈动脉存在易损斑块的受试者男性居多，且表现为较高的收缩压水平、糖尿病患病率和吸烟率，这些结果与既往研究一致。Joyce E.P.Vrijenhoek等[15]的研究显示，男性颈动脉IPH的发生率高于女性（P＜0.001），可能是与性别相关的基因差异使得女性较男性更易处于高凝状态。Mariana Selwaness等[16]的研究显示，较高的收缩压和较大的脉压差是IPH的危险因素，分析其机制可能是因为斑块内的新生血管是由简单的内皮细胞围成的管道，周围缺乏结缔组织及基膜支撑，血管脆性大，控制血流的能力有限，大的脉压差可能会引起新生血管破裂，从而导致IPH。国内一项研究发现，相比正常组，糖化血红蛋白升高组纤维帽破裂的发生率更高（26.4%vs4.0%，P＜0.001）[17]，其原因可能为糖尿病患者的纤维修复能力受损，导致纤维帽局部薄弱，且糖尿病患者长期处于全身性低级别炎症反应状态，薄弱的纤维帽在轻度炎症反应的刺激下即可发生破裂[18]。关于吸烟与易损斑块的研究发现，香烟烟雾中的尼古丁和丙烯醛使得吸烟者体内基质金属蛋白酶水平增高，促使细胞外基质破坏并且阻碍动脉壁胶原合成，导致吸烟者的斑块纤维帽较不吸烟者更薄；另外，香烟烟雾可能通过阻碍早期内皮细胞分裂和促进内皮细胞凋亡，使得新生血管内皮细胞不成熟，新生血管容易破裂，从而导致IPH[19]。

本研究发现，颈动脉存在易损斑块组较无易损斑块组受试者表现为较低的TC和LDL-C水平，这与既往研究结果相矛盾。Wang Anxin等[4]的研究发现，超声测量的不稳定斑块组TC水平高于稳定斑块组（P＜0.001），而两组间LDL-C水平无明显差异。分析原因，本研究中有易损斑块组较无易损斑块组他汀类降脂药物使用率更高（52.94%vs43.59），可能导致了有易损斑块组受试者较低的TC和LDL-C水平。其确切原因还需进一步研究。

既往研究发现FRS与动脉粥样硬化斑块负荷有关。孙奥松[20]研究显示，FRS与冠状动脉钙化积分呈正相关（r=0.641）。Ricardo A.Albertini等[21]研究证实，FRS可用于预测非老年患者的亚临床动脉粥样硬化（包括冠状动脉和颈动脉粥样硬化），ROC曲线下面积为0.79。本研究探究了FRS在无症状老年人颈动脉易损斑块筛查中的价值，既往文献未见相关报道。FRS评分系统是将心脑血管疾病的传统危险因素进行整合、定量计算，而这些危险因素也是易损斑块的危险因素。虽然FRS是被设计用来预测未来10年心脑血管事件风险的工具，而本研究证实其可对心脑血管事件的前一环节——易损斑块进行初步筛查，且FRS操作简单，临床易获得，临床医师（包括保健医师）根据患者的临床信息即可进行FRS评分。

本研究不足之处：①本研究是小样本横断面研究，关于FRS在颈动脉斑块易损性形成及进展中的作用过程尚不清楚，需要进一步采用更大样本量的前瞻性研究，以探究FRS预测颈动脉易损斑块的价值；②本研究中的受试者发生心脑血管事件的随访结果目前正在完善，后续笔者会对所有受试者的随访结果整理分析，以评估易损斑块与心脑血管事件的相关性；③本研究仅关注了60岁以上无症状老年人的FRS与易损斑块的相关性，未来将进一步探究FRS对60岁以下人群易损斑块的筛查能力。

综上所述，FRS可用于初步筛查无症状老年人有无颈动脉易损斑块，当FRS＞20%时，建议行影像学（如超声或MRI）检查对颈动脉易损斑块进行评估，从而做到早发现、早干预，以便有效预防脑血管事件的发生。

【点睛】FRS可用于初步筛查无症状老年人是否存在颈动脉易损斑块，当FRS＞20%时，需行影像学检查对颈动脉易损斑块进行评估。