胸腔镜肺叶切除术后咳嗽的研究进展

邓城庆 朱晓雷 综述 耿国军

(厦门大学附属第一医院胸外科，厦门 361000)

对于早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，外科手术切除是有效的治疗手段，胸腔镜肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清扫术是早期肺癌的标准手术方式。咳嗽是非小细胞肺癌手术后常见并发症，发生率25%～50%，在严重咳嗽时，病人睡眠中断，说话困难，加重心理负担，生活质量下降[1]。肺切除术后咳嗽的机制仍存在争议，可能与肺C纤维激活、迷走神经损伤、胃食管反流、支气管内缝合、纵隔淋巴结清扫及其他解剖学原因有关[2]。以往的研究主要集中在传统开胸手术，缺乏标准方法评估术后咳嗽。胸腔镜广泛应用，能减轻胸部创伤，改善术后呼吸功能，缩短住院时间，符合快速康复外科的要求，但是术后咳嗽这一并发症并没有明显改善。本文对胸腔镜肺叶切除术后咳嗽的机制和诊治的研究进展进行综述。

1 术后咳嗽的诊断标准和严重程度评估

对于术后持续咳嗽需要客观、全面的方法进行准确评估，不但有利于指导术后正确治疗，也有助于术前(如术前肺康复)和术中管理(麻醉方式及手术方法等)，减轻咳嗽也符合快速康复外科的要求。术后持续咳嗽的定义为肺切除术后持续时间不少于2周的干咳，胸部X线无异常，排除鼻后滴流综合征、支气管哮喘、口服血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)药物等因素[3]。

咳嗽评估主要从咳嗽的严重程度、频率以及健康相关生活质量三个方面进行[4]。其中健康相关生活质量的评估工具主要是莱斯特咳嗽量表(Leicester Cough Questionnaire,LCQ)和咳嗽特异性生活质量问卷(Cough-specific Quality of Life Questionnaire,CQLQ)[5]。LCQ已被证实能有效评估慢性咳嗽、急性咳嗽、急性上呼吸道感染后咳嗽以及慢性阻塞性肺疾病等[6～8]。LCQ由李斌恺等[9]2011年引入中国，用于慢性咳嗽患者的生活质量调查，调查295例慢性咳嗽患者，病程(45.8±71.0)月，生理状况、心理健康、社会功能3个领域评分分别为(33.6±6.7)分、(25.9±7.4)分、(15.4±4.6)分，总分(74.6±16.1)分，生理状况、心理健康和社会功能与生活质量总分的相关系数分别为0.825、0.891、0.851，较好地反映了慢性咳嗽对于患者日常生活、学习工作以及身心健康的影响。Huang等[10]应用LCQ评估右肺癌系统淋巴结清扫术后顽固性咳嗽，比较系统性淋巴结清扫后是否用自体脂肪组织填充淋巴结切除术后残腔，脂肪填充组50例，非脂肪填充组50例，在没有拔管之前，2组日间、夜间咳嗽评分均无明显差异(P>0.05)，拔管之后，脂肪填充组夜间咳嗽较非脂肪填充组明显好转(P=0.04)。2014年Gao等[11]将LCQ量表翻译成普通话版，即LCQ-MC，对144例支气管扩张进行前瞻性队列研究，病情加重时LCQ-MC得分显著恶化(P<0.01)，经过2周抗生素治疗，LCQ-MC评分明显改善(P<0.01)，证实LCQ-MC能有效地评估支气管扩张症的咳嗽情况。LCQ-MC由生理、心理和社会3个维度的19个项目组成，每个项目7个选项(正向计分，1～7个等级，分数越高表示咳嗽程度越轻)。各维度得分为各维度题目分值的平均值(1～7分)，总分为3个维度得分之和(3～21分)。徐志华等[5]对121例胸腔镜肺部手术进行问卷调查，分别于术前、术后填写LCQ-MC，采用克朗巴赫α系数验证LCQ-MC的信度，结果克朗巴赫α系数在术前(0.87)和术后(0.89)均>0.7，提示信度良好。

LCQ-MC在肺部疾病患者术后咳嗽的调查中具有操作简单、信度良好等优势，体现了LCQ-MC的稳定性，同时能良好地判断术后咳嗽情况。LCQ-MC主要对于慢性咳嗽患者设计，其选项中无任何手术相关的设计，对于不同手术如肺叶切除、肺段切除、肺楔形切除造成的咳嗽区分度较差，因此，对术后咳嗽的评估存在一些误差。咳嗽问卷还需要不断完善，使其更适合于胸腔镜术后患者。

2 术后咳嗽的原因

咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，也是重要的呼吸防御反射，但当调控失去平衡时，就会变得极度敏感。在刺激感觉神经后沿迷走神经向脑干咳嗽中心发送信号，信号被整合后，传送到效应器(膈肌、咽喉、胸部、腹肌等)，导致咳嗽。气道咳嗽反射的相关传入神经主要包括对各种机械刺激敏感的有髓Aδ纤维和对各种化学类型刺激敏感的无髓C纤维[12,13]。瞬时受体电位通道香草醛亚型1(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)受体广泛分布于哺乳动物呼吸感觉神经，特别是在C纤维中。C纤维几乎分布于从上气道(鼻、咽和喉)到下气道和肺实质(肺泡壁)的整个呼吸系统[14]。C纤维终末端位于气道上皮细胞间隙或气道黏膜基底膜下，形成直接网络[14]。此外，平滑肌、上皮、血管内皮、黏膜下腺和炎症细胞也表达TRPV1受体[15]。TRPV1受体可被多种理化因子和神经炎症介质激活。肺手术后呼吸系统存在多种理化刺激：①手术引起的肺组织和周围神经的局部炎症；②手术后小气道的物理变化，如由于通气不良引起的局部扭转；③手术瘢痕和异物的慢性刺激，如气管缝合、纵隔淋巴结清扫等；④局部胸膜炎和胸腔积液。Zhu等[2]对60例非小细胞肺癌(NSCLC)肺叶切除术用酶联免疫吸附法测定TRPV1、血管缓激肽(bradykinin，BK)、前列腺素E2(prostaglandin E 2，PGE2)，用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)≥60 mm评估术后咳嗽。结果显示术后TRPV1、BK和PGE2水平明显高于术前；急性咳嗽组(35例)TRPV1水平高于非急性咳嗽组(25例)；术后观察8周，慢性咳嗽组(22例)TRPV1、BK、PGE2水平明显高于非慢性咳嗽组(25例)。结论为TRPV1受体在急性或慢性咳嗽中都有升高，阻断TRPV1通路可改善和缓解术后急慢性咳嗽症状。那么应用TRPV1受体拮抗剂是否可以减少咳嗽的频率和改善生活质量？与预期相反的是，Khalid等[16]关于21例难治性慢性咳嗽患者应用TRPV1拮抗剂(SB-705498，600 mg)的随机双盲对照试验证实，与安慰剂对比，TRPV1拮抗剂在减少咳嗽频率或改善咳嗽特异性生活质量评分方面没有显示出显著的益处。因此，TRPV1受体并不是导致术后咳嗽的唯一原因，存在多重因素导致咳嗽。

咳嗽除了是对气道刺激的生理响应，还与手术方式、手术部位、淋巴结清扫范围、术中健康肺的保护等有关。Keller等[17]的研究证实，行纵隔淋巴结清扫与未做纵隔淋巴结清扫相比明显延长了总生存期。但这也增加了手术风险和术后并发症(如乳糜胸、喉返神经损伤引起的声音嘶哑、难治性和顽固性咳嗽等)。Lin等[18]的研究纳入198例NSCLC行胸腔镜肺癌根治术，采用单因素和多因素logistic回归分析，证实下气管旁淋巴结切除(OR=3.697,95%CI:1.439～9.499,P=0.007)和锁骨下淋巴结切除(OR=4.175,95%CI:1.203～14.495,P=0.024)是术后咳嗽的独立危险因素。主要原因可能是咳嗽感受器位于喉、气管、隆突和较大的肺支气管。纵隔淋巴结清扫可能导致术后咳嗽[12]，但未经数据证实。程均等[19]对200例普胸外科手术后半年进行电话随访，其中肺相关手术164例，左肺手术57例中咳嗽数字评分(NRS)≥4分0例，右肺手术107中有11例(10.3%)(χ2=6.281，P=0.012)，其中2例为达芬奇机器人辅助下右肺癌根治术，9例为胸腔镜肺癌根治术，因此认为右肺手术可能会增加术后慢性咳嗽的风险。慕腾等[3]回顾性分析650例肺癌胸腔镜肺切除术，术后持续咳嗽发生率为26.9%(175/650)，多因素分析显示，年龄>63岁(OR=0.616,95%CI:0.424～0.895,P=0.011)、有吸烟史(OR=0.656,95%CI:0.432～0.997,P=0.048)是术后持续咳嗽的保护因素，右侧手术(OR=1.814,95%CI:1.241～2.652,P=0.002)、上叶手术(OR=1.789,95%CI:1.214～2.636,P=0.003)、有气管树周围淋巴结切除(OR=2.730,95%CI:1.126～6.622,P=0.026)更易发生术后持续咳嗽。以往研究认为吸烟是慢性咳嗽的重要原因之一[20]，但慕腾等[3]的研究显示术前吸烟可能是发生术后持续性咳嗽的保护性因素。长期吸烟导致气道咳嗽感受器的敏感性下降[21]，对咳嗽的耐受性增加。但慕腾等[3]的研究是单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚或信息偏倚；仅对影响术后持续咳嗽发生的因素进行分析，而这些因素引起术后持续咳嗽的机制仍需进一步研究。

此外，术后咳嗽也与麻醉方式、药品、时间，以及麻醉过程中动脉血压、静脉压和心率增加有关[22]。在全麻诱导和恢复过程中，由于气管插管和拔管过程中的气管刺激，咳嗽很常见[23]，但对术后咳嗽的影响会持续多久并没有确定的时间，存在造成术后持续咳嗽的可能。芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等阿片类药物在全麻诱导和维持中广泛应用[24]，许多研究报道阿片类药物引起咳嗽[25～27]。此外，麻醉气体或未清除的分泌物的毒性作用都被认为会增加咳嗽的发生率[28,29]。Lin等[18]分析198例NSCLC胸腔镜手术，91例(46.0%)发生术后咳嗽，结果显示麻醉时间>164 min(OR=2.810，95%CI:1.368～5.771,P=0.005)也是NSCLC胸腔镜术后咳嗽的独立危险因素。

术后咳嗽的机制尚需更多大样本、多中心研究进一步证实。

3 术后咳嗽的治疗

引起咳嗽的机制仍存在较多争议，因此对于治疗也没有形成共识。Miyamoto等[12]认为肺叶切除术后持续咳嗽是由C纤维激活引起的，抑制Th2细胞因子产生的抗过敏药甲磺司特可以缓解肺切除后持续咳嗽。Sawabata等[30]认为胃食管反流可能是肺切除后持续咳嗽的可能机制，指出质子泵抑制剂和促胃肠动力药可能有助于缓解肺切除术后持续性咳嗽。阿片类咳嗽抑制剂如可待因是有效的中枢性镇咳剂，但肺部术后持续性干咳常对可待因不敏感。Sawada等[31]在2009～2010年进行肺切除手术后吸入皮质类固醇加β2受体激动剂对术后持续性咳嗽疗效的前瞻性研究，其中12例接受沙美特罗/氟替卡松，9例接受福莫特罗/布地奈德治疗，治疗2周后咳嗽严重程度的中位VAS从4(3～8)降至1(0～4)，其中19例咳嗽缓解，2例无明显改善。但该研究样本量少，观察周期短，不能充分说明糖皮质激素加β2受体激动剂对术后咳嗽有长时间的作用，也未考虑麻醉和手术方式对术后咳嗽的影响。Chen等[22]对772例双腔气管插管麻醉和390例自主呼吸麻醉(包括静脉麻醉联合肋间神经阻滞135例，静脉麻醉联合硬膜外麻醉255例)的肺部手术进行对照研究，结果显示双腔气管插管麻醉咳嗽发生率和严重程度(包括LCQ、VAS得分)均大于2个自主呼吸麻醉组。Huang等[10]设计双盲随机对照研究比较系统性淋巴结清扫后是否用自体脂肪组织填充淋巴结切除术后残腔，2组各50例右肺癌，术后1个月脂肪填充组咳嗽评分和生活质量评分均明显优于非脂肪填充组。纪林林等[32]将100例胸腔镜肺上叶切除分为保留下肺韧带组和松解下肺韧带组各50例，其中左肺上叶切除37例，右肺上叶切除63例，比较2组术后持续性咳嗽的改善情况。结果显示，左肺手术后生理、心理、社会维度的LCQ评分均较术前加重，2组间LCQ评分差异均无显著性(P>0.05)；右肺手术后，保留下肺韧带组生理、心理维度LCQ评分均优于松解组，咳嗽有所减轻(P<0.05)，因此认为在行右肺上叶手术时，松解下肺韧带可以减轻术后咳嗽。Lai等[33]将90例非插管胸腔镜肺手术分为丙泊酚全身静脉麻醉组(TIVA)和丙泊酚/七氟烷麻醉组(P/S)各45例，结果显示P/S组咳嗽明显少于TIVA组(10/45 vs. 34/45，P<0.001)，咳嗽严重程度(35/5/5/0 vs. 11/17/17/0，P<0.001)和肢体运动(40/5/0/0 vs. 28/17/0/0，P<0.001)P/S组优于TIVA组。认为在丙泊酚的基础下加七氟烷能够减轻胸腔镜术后的咳嗽反应。有研究[34,35]证实罗哌卡因胸腔内镇痛和声门上气道预防漏气能够减轻胸腔镜肺手术后咳嗽。

术后咳嗽的机制尚不明确，治疗方法也多种多样，尚需更多大样本对照研究评价各种方法的有效性。

4 小结

肺癌术后持续性咳嗽受多因素影响，包括肺C纤维激活、迷走神经损伤、胃食管反流、支气管内缝合、手术方式与部位、纵隔淋巴结清扫、麻醉时间与方式、术后护理、慢性疾病及其他解剖学原因，预防重于治疗。需要规范手术操作、重视术中对健康肺的保护，同时无插管麻醉及术后快速康复(ERAS)理念也应当大力推广。LCQ-MC是可靠、有效的评价肺部疾病术后咳嗽的量表，但也存在不足之处，需要进一步的研究对量表进行完善、修正。对于术后持续性咳嗽的治疗，由于其原因的复杂性，目前仍然没有一套标准的治疗方案，尚需大样本、前瞻性、多中心的随机对照研究，寻找更多的循证医学证据。