早期胃癌内镜黏膜下剥离术后追加手术的原因分析*

李焱冬 张延强 俞江平 阮荣蔚 刘永军 陶亚利 崔 钊 朱舒文 周丹萍 陈圣森 王 实

(中国科学院肿瘤与基础医学研究所 中国科学院大学附属肿瘤医院内镜科 浙江省肿瘤医院内镜科，杭州 310022)

与外科手术相比，内镜黏膜下剥离(endoscopic submucosal dissection，ESD)具有创伤小、花费少、恢复快、术后生活质量高等优势，已广泛用于早期胃癌的治疗。但ESD有非治愈性切除的风险，需要考虑追加外科手术。根据2016年日本消化内镜学会和胃癌学会指南[1]，绝对治愈性切除标准为直径≤2 cm不伴有溃疡的分化型黏膜内癌；扩大治愈性切除的标准包括直径>2 cm不伴有溃疡的分化型黏膜内癌，直径≤3 cm伴有溃疡的分化型黏膜内癌，直径≤2 cm不伴有溃疡的未分化型黏膜内癌，直径≤3 cm侵及黏膜下浅层(SM1)的分化型癌。Hatta等[2]统计约12%的ESD术后病理提示为非治愈性切除。因此，对于ESD指征的把控尤为重要。国内对于胃ESD术后追加手术的文献报道较少。2015年1月～2019年8月，我院因早期胃癌行ESD共391例，其中23例(5.9%)共25处病灶ESD术后追加手术。本研究回顾性分析此23例临床病理资料，为内镜医师提供参考。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：ESD适应证参照2016年日本消化内镜学会和胃癌学会指南[1]，腹部CT、MRI等辅助检查提示无肿瘤转移，病理证实为早期胃癌；追加手术指征包括出现严重的出血、穿孔等并发症内镜下无法控制，以及非治愈性切除[3]。

排除标准：病历资料不完整，未在我院行追加手术。

共纳入23例，男18例，女5例。年龄40～71岁，平均60.1岁。腹痛7例，腹胀5例，腹部不适2例，恶心1例，进食哽噎感1例，无症状胃镜体检7例。胃镜检查发现病灶，其中1例有2处病灶行ESD，2处病灶术后病理均为非治愈性切除，需追加手术，另1例有3处病灶行ESD，术后病理1处为相对治愈性切除，2处为非治愈性切除，故按非治愈性切除需追加手术，共25处病灶，ESD术前内镜及病理资料见表1、2。

表1 25处早期胃癌病灶ESD术前内镜资料

注：分化型癌包括高分化和中分化腺癌；未分化型癌包括中低分化腺癌、低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌及绒毛膜癌

表2 25处早期胃癌病灶ESD术后病理资料

追加手术原因：基底切缘阳性8处，水平切缘阳性1处，未分化型癌且侵及黏膜下层12处，未分化型癌且病灶>2 cm 7处，未分化型癌合并溃疡2处，侵及黏膜下深层(SM1)10处，脉管内瘤栓8处。其中10例合并多种原因需追加手术。无患者因ESD术后严重并发症而追加手术。ESD至追加手术时间间隔8～32 d，平均21.0 d。

1.2 手术方法

1.2.1 ESD 通过放大内镜和染色明确病灶边界，使用电刀环周标记；黏膜下注射几丁糖+亚甲蓝+肾上腺素混合液，充分抬举病灶；于标记点外环周切开病灶，使用电刀完整剥离病变，取出标本；创面止血并喷洒黏膜保护剂[4]。

1.2.2 追加外科手术 根据ESD术后病理结果及肿瘤部位，选择远端胃、近端胃或全胃切除术，均完成D2淋巴结清扫[5]。

1.3 随访方法

术后每半年一次电话随访患者近期状态，每年门诊随访及检查，包括肿瘤标记物、腹部CT、胃镜，随访截止至2019年10月。

2 结果

追加手术包括腹腔镜14例，开腹9例；远端胃切除14例，近端胃切除4例，全胃切除5例。手术顺利，无并发症发生。

全部25处病灶均完成整块切除。追加手术后病理：2例可见癌残留，侵犯深度均为黏膜下层(此2例ESD术后基底切缘阳性)；1例有淋巴结转移(ESD术后病理为低分化腺癌，侵及黏膜下深层)；其余20例无癌残留，无淋巴结转移。

23例追加手术后随访时间2～53个月，中位时间17个月，其中15例>12个月，无复发及死亡。1例术后10天吻合口漏，予禁食、营养支持治疗，术后30天造影证实漏口闭合，术后32天拔除引流管。2例术后腹腔感染，予通畅引流及抗感染保守治疗治愈；1例术后1年粘连性肠梗阻，再次手术解除梗阻。

3 讨论

对于拟行ESD的患者，术前需要根据病灶的大小、病理类型、有无溃疡及浸润深度进行适应证的判断，以内镜检查为主，可以结合放大内镜(magnifying endoscopy，ME)、窄带成像(narrow-band imaging，NBI)、喷洒染色剂等观察。Yokoyama等[6]总结内镜下对病灶组织病理学进行评估的方法，但准确性受限于操作者的主观判断，目前仍以组织活检为主进行病理分型的判断。然而受制于取材位置及组织量的影响，基于内镜活检的病理诊断，与病变的真实性质并不完全一致[7,8]。早期胃癌浸润深度的判断同样是内镜下评估的难点，CT和超声内镜对于T1a和T1b的鉴别与病变的形态、性质及操作者水平有关，具有一定局限性。本研究中ESD术前仅有3处病灶明确为未分化型癌，而ESD标本诊断16处病灶为未分化型癌，19处浸润至黏膜下层，其中10处侵及黏膜下深层，显示对于病灶病理分型和浸润深度，ESD术前评估比较困难，也是导致追加手术的主要原因。而本组全部病灶完成整块切除，仅1处ESD术后标本水平切缘阳性，可见经验丰富的医师对于病灶大小和范围的判断相对比较准确。同样，随着ESD操作技术的提高，ESD并发症也不再是追加手术的主要原因，我们仅遇到1例ESD术后第2天呕血、血压下降，输血及保守治疗治愈，未发生因ESD出血、穿孔等并发症而追加手术情况。

切缘的彻底性是影响早期胃癌ESD疗效以及判断是否需要追加手术的重要因素。水平切缘阳性可以根据情况选择随访、追加ESD或追加手术；基底切缘阳性往往需要追加手术[1]。由于解剖结构的特殊性，贲门部病变术前内镜评估和术中操作的难度均较大。Hatta等[2]的多中心研究共纳入15 785例胃ESD，总体治愈性切除率为88%(13 816/15 785)。Hirasawa等[9]报道58例贲门部ESD中12例术后ESD病理切缘阳性，Yoshinaga等[10]报道24例25处贲门ESD中5处术后ESD病理切缘阳性，2个研究的治愈性切除率分别为79%(46/58)和72%(18/25)，提示贲门病变更容易出现阳性切缘，要格外重视贲门部早期胃癌的术前评估。

治愈性切除标准的制定主要是依据淋巴结转移的风险，最初的经验主要来源于日本的大样本回顾性研究[11]，我国Chu等[12]2019年报道1262例早期胃癌手术，符合ESD治愈性切除标准的无一例淋巴结转移，符合扩大适应证的淋巴结转移率为1.3%(4/311)。闵丛丛等[13]的研究提示合并溃疡是影响淋巴结转移作用最强的危险因素。可能由于病理评判标准、手术标本处理以及肿瘤生物学行为的差别，在符合扩大治愈性切除的病例中，西方人群有更高的淋巴结转移风险[14～17]。Ono等[1]的研究结果显示，在非治愈性切除的病例中，>3 cm的分化型侵犯黏膜下深层(SM2)的病例淋巴结转移率为2.6%(2/78)，>2 cm无溃疡的未分化黏膜内癌为2.8%(6/214)，>3 cm的合并溃疡的分化型黏膜内癌为3.0%(7/230)，合并溃疡的未分化黏膜内癌为5.1%(52/1014)，未分化侵犯黏膜下浅层(SM1)胃癌为10.6%(9/85)。本研究中追加手术病理仅1例有淋巴结转移，2例有肿瘤残留。目前对于非治愈性切除，日本指南[1]和我国共识[3]的首选方案均为追加手术，然而临床上仍有相当一部分患者选择不追加手术，有研究[2,18～21]对这部分患者进行追踪随访，结果显示总生存率(overall survival，OS)未追加手术组(72%～85%)明显低于追加手术组(85%～96%)，但疾病特异性生存率二者差距没有那么明显(追加手术组98.7%～100%，未追加手术组92.6%～97.5%)。由于上述研究均为非随机的回顾性研究，基线水平可能存在差异。对于非治愈性ESD切除后老年患者的预后研究中[22,23]，研究对象为≥75岁的患者，合计纳入104例非治愈性切除患者，随访期间38例死亡，仅1例死亡与胃癌相关，多数死亡原因为其他部位肿瘤或心肺疾病，这也提示对于老年患者以及合并其他严重疾病的患者，是否追加手术需要考虑患者的整体情况，是否治愈性切除并不是唯一的标准。本研究总体随访时间较短，尚无死亡及肿瘤复发。

综上，本研究分析早期胃癌ESD术后追加手术的原因，结果显示常见的原因有分化类型差、侵犯黏膜下层、脉管内侵犯以及基底切缘阳性。早期胃癌ESD适应证的评估以及是否追加外科手术的决策需要更多大样本、多中心的研究来探讨。

致谢：特别感谢北京大学第三医院消化内科丁士刚教授对于研究方案设计以及研究结果讨论的指导。