PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肝细胞肝癌治疗中的研究进展

李洁琅 陈婷 综述 杨雨 审校

原发性肝癌为全球第6位常见肿瘤，居癌症相关死亡原因的第4 位，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占75%～85%［1］。我国是HCC 高发国家，乙肝（hepatitis B virus，HBV）相关性HCC 占约77%，超过60%的初诊患者为中晚期［2］。大部分早期HCC患者术后也将面临肿瘤复发转移［3］。近年来，多个靶向治疗药物在晚期HCC的Ⅲ期研究中取得成功，包括仑伐替尼（lenvatinib）一线治疗［4］，瑞戈非尼（regorafenib）［5］、雷莫芦单抗（ramucirumab）［6］（针对AFP>400 ng/mL HCC）和卡博替尼（cabozantinib）［7］的二线治疗。此外，免疫检查点抑制剂程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡受体-1 配体（programmed death receptor-1 ligand，PD-L1）单抗在晚期HCC 治疗中也取得突破性进展，本文就其研究现状与进展进行综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗

1.1 PD-1抑制剂

1.1.1 纳武单抗 纳武单抗（nivolumab）作为PD-1抑制剂，最先公布在HCC中的研究结果。CheckMate040Ⅰ/Ⅱ期［8］研究纳入未接受过或接受过索拉非尼治疗患者分别80例和182例。在0.1～10 mg/kg，每2周1次剂量爬坡的48例患者中未观察到最大耐受剂量。214例患者接受了3mg/kg，每2周1次治疗，整体客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%（RECIST v1.1），疾病控制率（disease control rate，DCR）64%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为4.0个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）9.9个月。纳武单抗在HCC的安全谱与在其他类型肿瘤中所观察到的一致，尚未观察到新的安全问题。2017年9月，纳武单抗率先获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于HCC二线治疗。2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会公布了纳武单抗对比索拉非尼一线治疗的Ⅲ期研究（CheckMate 459）结果［9］：与索拉非尼比较，纳武单抗能改善总生存（overall survival，OS）（16.4个月vs.14.7个月）和ORR（15%vs.7%），但主要终点OS并未达显著性差异（P=0.075 2）。研究中索拉非尼组20%患者接受后续免疫治疗可能对其结果有一定影响。

1.1.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（pembrolizumab）是第二个FDA批准HCC二线治疗的PD-1抑制剂。Ⅱ期研究（KEYNOTE-224）［10］中，对于索拉非尼治疗进展的HCC，帕博利珠单抗的ORR为17%，DCR为64%，mPFS和中位总生存（median overall survival，mOS）分别为4.9个月和12.9个月，DOR超过9个月的患者占77%。3/4/5级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率分别为24%、1%和1%，免疫介导AE发生率15%（均≤3级）。随后，帕博利珠单抗开展了二线治疗的全球Ⅲ期研究（KEYNOTE-240）［11］。该研究采用双终点设计，OS和PFS预先设定疗效界限分别为P=0.017 4和P=0.002 0。然而，帕博利珠单抗组OS（13.9个月vs.10.6 个月，P=0.023 8）和PFS（3.0 个月vs.2.8 个月，P=0.002 2）均未达预先设计的统计学差异，ORR为18.3%。但是，从疗效OS 和ORR 角度看，KEYNOTE-240 和KEYNOTE-224研究的结果基本保持一致。目前，帕博利珠单抗针对亚洲HCC 患者二线治疗的Ⅲ期研究（KEYNOTE-394）正在开展中。对于HBV相关性HCC，该研究结果更具有意义。

1.1.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是我国自主研发并在国内首个获批HCC适应证的PD-1抑制剂。在国内开展的HCC二线及以上治疗的多中心Ⅱ期研究中［12］，其整体ORR为14.7%和mOS为13.8个月，3 mg/kg，每2周1次组和每3周1次组在ORR上无明显差异。在入组患者基线状态更差的情况下，包括纳入更多接受过≥二线治疗（25.4%）、HBV+（83.9%）、巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）C 期（94.4%）和AFP≥400 ng/mL（51.1%）患者，卡瑞利珠单抗取得与同类研究（CheckMate040、KEYNOTE-224）可比的疗效。除外常见的反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）（67%，均为1～2级），卡瑞利珠单抗的安全性与纳武单抗和帕博利珠单抗相似，≥3级TRAE为23%。

1.2 PD-L1抑制剂

PD-L1抑制剂单药治疗HCC的研究较少。一项Ⅰ/Ⅱ研究显示，40例经治复发转移晚期HCC患者接受德瓦鲁单抗（durvalumab）治疗的ORR为10%，mOS为13.2个月［12］。2019年ESMO年会上报告Ⅰb期研究中，阿特珠单抗（atezolizumab）一线治疗59例HCC患者ORR为17%，相对阿特珠单抗联合贝伐单抗的PFS更短（3.4个月vs.5.6个月，HR=0.55，95%CI：0.4～0.74）［14］。

2 PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗

PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗HCC 的疗效仍然有限，ORR为10%～20%左右［8-15］。然而，获得缓解患者的疗效持续时间可能较长，mDOR≥9 个月［8，10］。目前，HCC免疫治疗的优势人群尚未明确，因而免疫联合治疗成为提高疗效的主要策略。

2.1 PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗

2.1.1 联合抗血管生成单抗药物 HCC的靶向治疗药物均具有抗血管生成机制。抗血管治疗不仅对癌细胞的生长和肿瘤血管生成有直接影响，还能增强肿瘤免疫原性、T 细胞的浸润等，对免疫治疗有协调作用［16-17］。2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上最早公布了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的Ⅰb期研究初步结果［18］，21例可疗效评估患者的ORR为62%。2019年11月，ESMO亚洲年会报道了国际多中心Ⅲ期研究（IMbrave150）主要结果［19］，进一步证明阿特珠单抗联合贝伐单抗是优于现有标准疗法索拉非尼的全新疗法。联合治疗明显改善了患者的总生存（HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.000 6），其mOS尚未观察到，而索拉非尼组mOS为13.2个月。两组的mPFS分别为6.8个月和4.3个月（HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.000 1）。联合治疗的PFS和OS获益在各亚组中普遍一致，具有更高ORR（27%vs.12%，P<0.000 1）（RECIST v1.1），并能明显延迟患者生存质量的恶化时间（11.2个月vs.3.6个月）。在安全性方面，联合治疗耐受性良好，≥3级TRAE发生率38%，而索拉非尼组为46%。

2.1.2 联合小分子抑制剂 帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC 在Ⅰb 期研究中也初步显示出较好的安全性和疗效。2019年ESMO 报道了该研究的最新结果［20］，67 例患者ORR 为46.3%，mPFS 和mOS分别为9.7个月和20.4个月。目前，帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼的Ⅲ期研究正在开展中。2020年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（gastrointestinal cancers symposium，ASCO-GI）上，纳武单抗联合仑伐替尼Ⅰb 期研究初步结果显示，ORR 高达76.7%（23/30），mPFS为7.39个月，中位应答时间仅1.87个月［21］。2019年ASCO上Ⅰb期研究中期分析显示，PD-L1抑制剂阿维单抗（avelumab）联合阿西替尼（axitinib）治疗22例患者的ORR为13.6%（RECIST）和31.8%（mRECIST），mOS为12.7个月［22］。此外，阿特珠单抗联合卡博替尼对比索拉非尼一线治疗的Ⅲ期研究也在开展中。

二线治疗中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（apatinib）显示出较好的前景。在Ⅰ期研究［23］中，纳入至少经过标准一线治疗失败HCC患者接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉，每2周1次联合阿帕替尼治疗。阿帕替尼剂量爬坡（125 mg、250 mg、500 mg口服，每天1次）后，确定了扩展组250mg的联合剂量。16例可评价患者ORR为50%，DCR 93.8%，mPFS为5.8个月。从数据上看，联合治疗与卡瑞利珠单抗单药比较，其疗效明显提高，RCCEP发生率降低（<10%）。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的Ⅱ期研究已完成入组，与索拉非尼一线治疗对比的国际多中心Ⅲ期研究相继开展。此外，2019年ASCO报道的Ⅰa/b期研究中，德瓦鲁单抗联合雷莫芦单抗对于治疗进展后HCC患者（28例）的ORR为11%，mPFS和mOS分别为4.4个月和10.7个月［24］。

目前免疫联合抗血管小分子抑制剂多为Ⅰ期研究，ORR波动范围较大，最佳联合药物需要更大样本研究筛选。另外，联合抗血管小分子抑制剂或单抗药物是否存在优选还有待于更多Ⅲ期研究的结果。

2.2 PD-1/PD-L1抑制剂联合系统化疗

含奥沙利铂的FOLFOX4化疗方案［25-26］在国内被批准用HCC的姑息化疗。奥沙利铂可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，可能提高PD-1单抗的疗效。国内一项Ⅱ期研究探讨了卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4/GEMOX 一线治疗晚期HCC 或胆道癌的疗效和安全性。2019年ASCO上初步报道的34例HCC患者ORR 为26.5%，DCR 为79.4%，常见3/4 级TRAE 主要与化疗相关［27］。目前，国内已开展卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4 化疗对比索拉非尼或FOLFOX4 一线治疗的Ⅲ期研究。

2.3 PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗

免疫双抗联合治疗策略在HCC中也进行了探索。2017年ASCO报道的Ⅰ期研究中，德瓦鲁单抗联合CTLA-4抑制剂曲美母单抗（tremelimumab）治疗40例晚期HCC（一线治疗占30%）的ORR 为15%，16 周的DCR 为57.5%［28］。该联合治疗对比索拉非尼的Ⅲ期研究已在开展。CheckMate040研究对索拉非尼经治患者也评估了纳武单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）的疗效（3个剂量组）。2020年ASCO-GI报道显示，纳武单抗1 mg/kg联合伊匹单抗3 mg/kg 每3周1次×4周期后序贯纳武单抗240 mg每2周1次治疗组的49例患者ORR为32%（包括8%完全缓解），DOR为4.6～30.5个月［29］。此外，会上也报告了纳武单抗、伊匹单抗和卡博替尼的三药联合治疗研究结果：35例患者ORR为29%，15个月OS为70%，但3/4级TRAE高达71%［30］。

3 PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测

目前，尚未明确HCC免疫治疗中的疗效预测因子。KEYNOTE-224研究中［10］，肿瘤和免疫细胞PD-L1阳性者（CPS评分≥1）似乎疗效更好，其ORR高于CPS评分<1患者（32%vs.20%，P=0.021），且PFS更长（P=0.026），但检测例数仅52例。HCC的形成涉及多个信号通路的改变，然而其肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）似乎并不高。研究者对755例HCC患者检测发现TMB≥10 mt/Mb仅为6.9%，542例HCC中高度微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）仅1例［31］。因此，TMB或MSI在HCC免疫治疗疗效预测的实际应用价值并不高，也缺少相关研究。HBV感染与免疫治疗疗效的相关性是值得关注的问题。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠单抗对整体人群生存获益不明显。然而，2020年ASCOGI上报道的该研究亚组分析显示［32］，对HBV感染（51%vs.24.5%）和BCLC C期（86.6%vs.79.4%）比例更高的亚洲人群，帕博利珠单抗显示出OS（13.8个月vs.8.3个月，P=0.000 9）和PFS（2.8个月vs.1.4个月，P=0.000 1）的改善。IMbrave150研究亚组分析中，阿特珠单抗联合贝伐单抗对于非病毒感染者的PFS（HR=0.71，95CI：0.47～1.08）和OS（HR=0.91，95%CI：0.52～1.60）获益并不明显，而对于HBV感染者的PFS（HR=0.47，95%CI：0.33～0.67）和OS（HR=0.51，95%CI：0.32～0.81）的获益均明显。进一步探讨HBV感染与免疫治疗疗效的关系对于国内众多HBV相关性HCC患者的治疗具有重要意义。

4 展望

HCC治疗已经进入到免疫治疗时代，但PD-1/PDL1抑制剂单药的疗效仍然有限。免疫联合系统治疗已显示出较好的前景，特别免疫联合抗血管靶向治疗策略，但最佳联合策略和联合治疗药物仍有待进一步探索。目前多个Ⅲ期研究也在进行中。此外，PD-1/PDL1抑制剂联合放疗、介入等局部治疗的临床研究也在积极开展中。免疫联合治疗带来疗效提高的同时，不良反应也明显增加，在临床治疗中应更加谨慎。