痛情绪相关神经递质的研究进展

张海艳，朱怡霖，吴泽民，许颖龄，姚淑静，沈 醉，方剑乔，邵晓梅

（浙江中医药大学附属第三医院，浙江省针灸神经病学重点实验室，浙江 杭州 310053）

疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验［1］。作为疼痛的情感维度，痛情绪是指痛的情绪和情感体验，包括伤害性刺激和非伤害性刺激所引发的厌恶、恐惧、焦虑以及迫切想要中止疼痛刺激的愿望等负性情绪［2］。慢性疼痛与其诱发的负性情绪相互影响［3］，是临床上慢性疼痛难以治愈的主要原因。越来越多的证据表明，焦虑和抑郁等负性情绪是神经紊乱相关性疾病［4-5］。目前关于痛情绪的研究集中在中枢神经系统（central nervous system，CNS），痛情绪相关的核团及其之间的环路联系是研究的热点。神经元之间通过突触产生联系并传递信息，以此为基础构成了神经环路。突触传递的主要方式是神经化学传递，即突触前神经元通过释放神经递质在突触后膜与相应受体结合，产生去极化电位或超级化电位，从而使神经元的活动产生兴奋性或抑制性改变［6］，由此可以说明神经递质在痛情绪相关的神经环路的信息传递中具有重要作用。研究表明，谷氨酸（glutamic acid，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）和强啡肽（dynorphin，DYN）是与痛情绪密切相关的神经递质［7-10］。本文将具体阐述它们在痛情绪中的作用。

1 谷氨酸

Glu是一种兴奋性神经递质，广泛分布于CNS［11］，由突触前神经元释放，作用于突触后神经元和胶质细胞［12］。在CNS，Glu通过与其受体结合发挥对情绪及相应行为的调节作用。Glu受体可分为离子型受体和代谢型受体［13］。离子型受体属于配体门控离子通道［14］，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3羟基-5甲基-4-异噁唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）和海人藻酸受体（kainate receptor，KAR），这些受体都是非选择性的阳离子通道，能介导Glu快速兴奋性突触传递。代谢型受体是G蛋白偶联受体［14］，广泛分布于大脑的突触前和突触后细胞，通过第二信使发挥信号转导作用，其作用产生的时效较长。

越来越多的证据表明，Glu在调节痛情绪中具有重要作用［15］。卓敏等［16］的研究发现，离子型Glu受体促进疼痛感觉的传递，并能产生长期的突触可塑性变化，这种变化在维持慢性疼痛中发挥作用。在抑郁症研究中，Glu介导的突触传递的持续变化被认为与持续性抑郁状态的发展有关［13，17］，氯胺酮作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，在临床和实验研究中均表现出快速抗抑郁作用［18-19］。疼痛共患焦虑（comorbid anxiety symptoms in pain，CASP）是临床上一类难治的疾病，关于CASP神经环路的机制研究，金等［20］发现了一条由体感皮质后肢区域（primary somatosensory cortex，hindlimb region，S1HL）的Glu能神经元投射到尾背外侧纹状体（caudal dorso⁃lateral striatum，cDLS）的GABA能神经元的神经环路，该环路在疼痛条件下增加了S1HL的Glu能神经元对cDLS的GABA能神经元的输入，cDLS中Glu浓度增加导致cDLS中GABA的释放增强，引起CASP症状。同时，使用光遗传抑制S1HL-cDLS神经环路能缓解CASP症状，这一发现将为临床上治疗CASP提供新的思路。

2 γ-氨基丁酸

GABA是哺乳动物CNS中主要的抑制性神经递质，GABA水平的变化会引起兴奋性信号和抑制性信号之间的失衡，参与多种情绪相关疾病的发展［21］。GABA通过与3类GABA受体结合发挥生理作用，这3种受体分别是GABAA，GABAB和GABAC受体。GABA作用于GABAA受体，能调节焦虑和抑郁等负性情绪［5］；GABAB受体是G蛋白偶联受体，在多个与情绪相关的脑区中高表达，因此GABA作用于GABAB受体，能治疗与压力相关的情绪疾病如重度抑郁症［22］；GABA作用于GABAC受体被认为是焦虑相关疾病药物治疗的重要靶点［23］。

以往研究表明，慢性疼痛与焦虑和抑郁等情绪障碍存在高度的共病关系［24］。GABA作为CNS中重要的抑制性神经递质，已被证明与焦虑和抑郁等负性情绪密切相关［25］。临床研究显示，慢性痛患者前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）中Glu/GABA比值与焦虑和抑郁状态呈正相关，且ACC中GABA浓度的降低可能会增加疼痛的强度［26］。抑郁症患者更易出现慢性疼痛，反之亦然。慢性束缚应激抑郁模型小鼠的脑中存在一条由中央杏仁核（central amygdala，CeA）的GABA能神经元投射到中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）的GABA能神经元的神经环路；激活该环路可缓解小鼠的伤害感受，抑制该环路可增加小鼠的伤害感受［27］。上述结果表明，在抑郁状态下，由GABA投射介导的CeA-PAG环路至少部分参与了内源性痛觉下行抑制。

3 5-羟色胺

5-HT是单胺类神经递质，其神经元胞体主要存在于中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）。5-HT广泛参与了中枢系统关于疼痛感觉、情绪和认知等功能的调节［28-29］，其功能的特异性与受体亚型的多样性密切相关。5-HT受体包括突触前自身受体和突触后受体，包括5-HT1～5-HT7家族，其中一些家族还存在有受体亚型［30］。5-HT3受体是唯一能介导5-HT快速兴奋反应性突触传递的配体门控离子通道，其他所有的5-HT受体均为G蛋白偶联受体［31］。

研究表明，单胺类神经递质参与调节内源性疼痛系统［32］。疼痛常伴有外周或中枢的单胺类递质异常释放，从而引起突触后神经元的功能障碍［33］。5-HT能系统的改变被认为是疼痛和抑郁共病的根源。因此，最初被用于治疗抑郁症的单胺类药物，如5-HT再摄取抑制剂等，目前被认为是治疗神经性疼痛的一线用药［34-35］。临床MRI研究发现，慢性疼痛合并抑郁症状患者，CeA和DRN之间的环路功能连接性降低，而无抑郁症的慢性疼痛患者则未降低；并且在慢性痛合并抑郁症状的小鼠模型中，通过使用光遗传及化学遗传特异性激活DRN中的5-HT能神经元投射到CeA的这条环路，可有效缓解慢性疼痛小鼠的抑郁样行为，但同样的方法并不能缓解慢性应激抑郁模型小鼠的抑郁样行为［36］，表明DRN-CeA神经环路可能仅在慢性疼痛的条件下被特异性激活。具体而言，DRN投射到CeA的5-HT能神经元活性降低造成CeA中5-HT的含量降低，最终导致CeA中生长抑素神经元去抑制，并释放大量Glu影响下游外侧僵核的活动，从而在疼痛伴抑郁行为中发挥作用。临床上，神经病理性疼痛后期会出现焦虑、抑郁等情绪改变，这种变化都可能与疼痛早期单胺类神经递质出现长期突触可塑性改变及最终出现情绪障碍有关［37］。

4 多巴胺

DA是大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，已被证明在抗伤害性感受中起关键作用［38］。大脑中主要存在着4条DA能通路［39］，分别是黑质-纹状体、中脑-边缘、中脑-皮质和结节-漏斗通路，其中中脑-边缘通路的腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）DA能神经元投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc）构成了奖赏系统的核心环路。与其他神经递质类似，DA通过激活DA受体发挥多种功能。DA受体属于G蛋白偶联受体［40］，哺乳动物具有5种DA受体亚型，分别是D1～D5。在CNS中，D1受体和D2受体分布最为广泛，它们大量存在于多巴胺纤维到达的大脑大部分区域。

DA参与调控人类的情绪功能，DA能神经系统功能异常已被证明与双向情感障碍和抑郁症有关［41］。D3受体激动剂普拉克索具有抗抑郁作用，D3受体敲除小鼠在行为学检测中表现出焦虑及抑郁样情绪［42］。同时，中脑边缘DA系统已被证明在调节疼痛感知以及疼痛引起的焦虑和抑郁中发挥作用［43］。一方面，临床研究发现，中脑边缘的奖赏环路与慢性疼痛的病理有关［44］，具体表现为各种疾病引起的疼痛会导致奖赏环路的破坏，如慢性疼痛患者可能出现快感缺失等负性情绪，从而导致大脑中奖赏环路出现改变；在与之对应的动物模型中，NAc D2受体表达下降，提示可能与之有关［45］。同时研究显示，伤害性刺激会影响大脑奖赏中枢NAc中DA的释放，而当NAc中DA的释放增加时，疼痛得到缓解［46］。由此表明，抑制疼痛可激活奖赏环路，即缓解疼痛是一种奖赏行为［47］。研究发现，炎症刺激会导致脑脊液中DA及其代谢产物的减少，以及纹状体DA的活性下降，这些改变与快感不足、疲劳和精神运动迟缓有关［48］。另一项研究也显示，神经病理性疼痛动物模型中低DA能状态与抑郁样行为有关［49］。综上，DA是与痛情绪密切相关的一类神经递质，中枢DA的增减会影响痛情绪的发生发展，上述研究有望为以DA为靶点的痛情绪临床治疗提供理论依据。

5 强啡肽

DYN是一种涉及疼痛、成瘾和情绪调节的神经肽，通过结合G蛋白偶联受体大家族的Kappa阿片受体（kappa opioid receptor，KOR）发挥其活性［50］。DYN包括DYN-A和DYN-B等，在纹状体、中央杏仁核等脑区含量最高。KOR属于G蛋白偶联受体，激活体内的KOR能够带来焦虑、厌恶等负性情绪的改变［51］。

研究发现，在神经病理性疼痛模型中，通过皮下注射KOR拮抗剂去甲二纳托啡胺（nor-binaltor⁃phimine）预处理，有效缓解了大鼠负性情绪的出现［52］。在条件位置偏爱实验中，激活KOR能够检测到小鼠的厌恶情绪，抑制KOR能缓解小鼠的厌恶反应［53］。同时，使用KOR拮抗剂治疗可有效缓解患者的焦虑和抑郁症状。研究显示，厌恶性刺激可能直接通过DYN-KOR系统调节DA信号传递，拮抗VTA中的KOR减少了厌恶引起的DA降低，从而缓解了厌恶诱发的回避行为［54］。上述研究提示，DYN-KOR系统对于疼痛诱发的负性情绪均有直接作用，是临床上治疗痛情绪的潜在靶点［55］。

6 总结与展望

Glu，GABA，5-HT，DA和DYN是CNS中重要的神经递质，且与慢性疼痛及其伴发的负性情绪密切相关。目前，关于痛情绪的研究方向已从对局部单一神经递质的研究转变为对多脑区神经环路之间神经递质的信息传递的研究。这些神经递质分别与特异性受体结合，介导环路之间的信号传递，从而参与痛情绪的调节。特异性调节上述神经递质的释放能有效缓解疼痛并改善痛情绪，这将为慢性痛及痛情绪的临床治疗提供新的理论指导。

目前痛情绪相关的神经环路仍处于研究阶段。精准靶向并调控某一特定类型神经递质的释放及其与其他类型神经递质的相互作用是目前痛情绪研究的热点。通过使用光遗传、在体钙成像等现代科研技术能精确地调节和观察神经递质的释放，进一步揭示痛情绪的产生机制，有望为痛情绪的临床治疗提供理论依据。