血清胱抑素C、同型半胱氨酸与颈动脉不稳定斑块相关性的研究进展

陈 艳 刘双喜 谭敦勇 舒闻章

1.吉首大学临床医学院，湖南吉首 416099；2.吉首大学附属第四医院 怀化市第一人民医院神经内科，湖南怀化 418000

颈动脉是人体动脉血管中易早期出现动脉粥样硬化的动脉[1]。颈动脉粥样硬化是人体最常见和最重要的动脉硬化性血管病[2]，同时也是大动脉粥样硬化型脑梗死的独立危险因素[3]；是由多因素导致的炎症反应性疾病，炎症贯穿于颈动脉粥样硬化形成的全过程，同时也是脑血管疾病的主要病理机制，因此预防脑梗死的关键是预防颈动脉粥样斑块形成与发展。多数情况下，不稳定斑块（易损斑块）才是引起脑梗死的极高危因素，目前许多研究[4-6]认为血清胱抑素C（cystatin C，Cyst-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与颈动脉粥样硬化具有一定程度的相关性，然而与颈动脉粥样硬化斑块的性质仍有争议，其相关病理生理机制尚不明确，笔者综述了近年来血清Cyst-C、Hcy 与颈动脉不稳定斑块的相关性。

1 Cyst-C 与颈动脉不稳定斑块关系的研究

1.1 Cyst-C 的生物学活性

Cyst-C 是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，是一种小分子碱性分泌性非糖基化蛋白，在人体有核细胞中均有表达，不受炎性因子等因素影响。Cyst-C 主要分布在人体体液中，其中以脑脊液、精液中含量最高[7]。肾脏是唯一清除Cyst-C 的器官，有研究[8-9]显示，Cyst-C 是早期评估肾小球滤过率最精确的指标之一，同时Cyst-C 在炎症的发生发展、肿瘤细胞的生长和转移[10]以及心脑血管疾病等的病理、生理过程中起重要作用[11]。Cyst-C 的主要生理功能是调控半胱氨酸蛋白酶的生理活性，半胱氨酸蛋白酶与Cyst-C 的平衡在人体中是一种重要的保护机制。Cyst-C 也参与炎症反应，影响中性粒细胞的迁移，降低酶和激素前体的活性，参与细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的产生与分解，维持血管壁蛋白酶和抗蛋白酶的动态平衡。

1.2 Cyst-C 参与颈动脉粥样硬化的机制

颈动脉粥样硬化的病理生理机制十分复杂，主要是细胞外基质和血管的重塑，炎症反应是加速颈动脉粥样硬化发生发展的重要因素。多项研究得出结论[12-13]Cyst-C 与颈动脉粥样硬化有关，参与颈动脉粥样硬化斑块的形成和消退，其可能的病理生理机制包括：①血管壁平滑肌与血液的保护屏障是血管内皮细胞。血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞缺失和内膜增厚是形成颈动脉粥样硬化的基础，研究[14-15]显示，Cyst-C在内皮细胞、单核细胞上均有表达，Cyst-C 能抑制单核细胞迁移，当内皮细胞损伤后，单核细胞变成巨噬细胞，Cyst-C 表达受到抑制，组织蛋白酶在激活的单核细胞上过度表达，此时Cyst-C 与组织蛋白酶表达水平失衡，从而促进颈动脉粥样硬化形成；②人体处于病理状态时，大量Cyst-C 被释放，Cyst-C 不仅调控坏死细胞和炎症细胞释放出来的组织半胱氨酸蛋白酶活性，致动脉壁蛋白溶解酶和抗蛋白溶解酶动态平衡被破坏，也参与ECM 的产生和降解，与ECM 重塑息息相关[16]；③高水平Cyst-C 促进中性粒细胞的吞噬作用，增加粒细胞的趋化性和侵袭性[15，17]，也加速各种细胞因子及炎性因子的释放，上述炎症介质可刺激血管平滑肌分泌过多的半胱氨蛋白酶，造成血管壁外基质损伤，加速颈动脉粥样硬化的发生与发展。Bengtsson 等[18]通过构建Cyst-C 与载脂蛋白E 双缺陷的小鼠颈动脉粥样硬化模型显示，Cyst-C 与载脂蛋白E 双缺陷的小鼠其瓣膜下斑块较单纯载脂蛋白E 缺陷的小鼠更大，提示Cyst-C 与颈动脉粥样硬化形成相关，这与Sukhova 等[19-20]学者的观点一致。

1.3 Cyst-C 与颈动脉不稳定斑块的相关性

Cyst-C 参与颈动脉不稳定斑块的形成，包括以下几个方面：①当血管内皮细胞损伤后巨噬细胞和平滑肌细胞被激活，会释放组织蛋白酶，ECM 被大量降解，大量Cyst-C 被消耗以抑制上述组织蛋白酶的过度表达，因此，颈动脉不稳定斑块处Cyst-C 水平是下降的，机体调节机制导致其他血管合成更多Cyst-C，其人体血清Cyst-C 处于高水平，即高水平血清Cyst-C与颈动脉不稳定斑块相关。②当Cyst-C 与组织蛋白酶失衡时，单核细胞的Cyst-C 表达下降，颈动脉斑块的纤维帽细胞基质降解增多，导致颈动脉不稳定斑块形成[21]。③早期颈动脉不稳定斑块患者中超敏C 反应蛋白（hyper sensitive C-reactivep rotein，hs-CRP）处于高水平，CRP 与Cyst-C 成正相关，两者相互影响加重炎症反应，更进一步促进颈动脉斑块不稳定[22]；有研究[23]通过建立小鼠的颈动脉粥样硬化模型实验显示，Cyst-C 主要是抑制胶原蛋白降解组织半胱氨酸蛋白酶，当半胱氨酸蛋白酶增加和内源性Cyst-C 水平降低，导致动脉壁的基质降解，内膜细胞胶原蛋白含量改变，使细胞外基质保护作用减弱，促进脂质聚集，形成颈动脉不稳定斑块。Bengtsson 等[18]研究显示，Cyst-C与胶原蛋白和弹性蛋白之间成正相关，其通过胶原蛋白和弹性蛋白可以维持颈动脉斑块稳定，高水平Cyst-C 促进颈动脉粥样硬化不稳定斑块的形成，与多项研究[7，24-25]显示不稳定斑块组血清中的Cyst-C 浓度高于稳定斑块组结果相一致。

2 Hcy 与颈动脉不稳定斑块关系的研究

2.1 Hcy 的生物学活性

Hcy 主要是在肌肉和肝脏中生成的具有细胞毒性的含硫氨基酸，人体内Hcy 主要来源是从食物中摄取蛋氨酸，同时其为蛋氨酸与半胱氨酸代谢过程中一个不可缺少的中间产物，人体内Hcy 有两种重要的代谢途径，一种途径是通过甲基化形成蛋氨酸与丝氨酸，同时在叶酸、维生素B12、维生素B6等辅助因子的作用下，通过缩合反应变成胺硫醚[26]，另一种途径通过5-甲基四氢叶酸甲基转换酶或甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化Hcy 转化为甲硫氨酸，维持着体内的甲基化和抗氧化。

2.2 Hcy 参与颈动脉粥样硬化的机制

Hcy 水平与颈动脉粥样硬化形成相关，其可能的机制包括：①高水平的Hcy 可能通过氧自由基介导的氧化应激反应，分别以两种途径导致颈动脉粥样硬化，一种途径是损伤血管内皮细胞，既可以促进血管平滑肌细胞的增殖，增加泡沫细胞的形成，也能破坏血管壁弹力层和胶原纤维[27]，形成颈动脉粥样硬化；另一种途径为Hcy 自身的氧化作用产生氧自由基，使具有清除氧自由基的酶活性降低，导致血管细胞和组织的活性氧种类增多，通过影响脂质代谢，导致颈动脉粥样硬化及其斑块的形成。②血小板的聚集性受到血浆中同型半胱氨酸及其衍生物的影响，体内内源性一氧化氮（NO）活性下降，从而促进血栓调节因子的表达，并激活蛋白C 及凝血因子，干扰组织型纤溶酶原激活物的结合，促进颈动脉粥样硬化[28]。

2.3 Hcy 与颈动脉不稳定斑块的相关性

Hcy 参与颈动脉不稳定斑块的形成，包括以下几个方面：①高水平Hcy 损伤血管内皮细胞引起凝血功能和纤溶功能障碍，同时激活并释放大量炎症因子，影响血小板聚集、平滑肌细胞大量增殖、颈动脉内膜表面溃疡，最后导致颈动脉不稳定斑块形成。当血清Hcy 浓度增高时，炎性反应增强，氧化应激及细胞质内质网激活、免疫反应产生，这些均能损伤内皮细胞结构与功能，引起颈动脉斑块不稳定。②高水平Hcy增加了颈动脉内膜的微生物与低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的聚集和复合，形成微生物LDL聚集体，同时被氧化的LDL 加速微生物聚集体进一步增大，导致动脉壁的血管滋养管被阻塞，血管滋养管缺血、坏死形成微脓肿，最后颈动脉内膜处的微脓肿破裂形成不稳定斑块[29]。多项研究[30-32]显示，不同稳定性的颈动脉斑块中Hcy 表达不同，即高水平Hcy与颈动脉斑块易损性成正相关，与Dietrich 等[33-34]研究一致，有学者认为高水平Hcy 可能导致颈动脉不稳定斑块的形成[35]。

3 小结与展望

高水平Cyst-C 可影响Hcy 水平，两者相互影响，共同促进颈动脉不稳定斑块的形成[36]。研究显示，高水平Hcy 能增加大动脉粥样硬化型脑梗死的发病风险，两血清学指标皆与大动脉粥样硬化型脑梗死相关[35]。目前维生素B12、维生素B6、叶酸可降低人体血清Hcy 水平，研究显示，他汀类药物可通过减轻炎症反应降低血清Cyst-C 水平，缬沙坦可通过对肾脏保护作用降低体内血清Cyst-C 水平，从而抑制或者减缓颈动脉不稳定斑块的形成全过程[37-38]。依据急性缺血性脑卒中试验（TOAST）分型，大动脉粥样硬化型脑梗死发病率最高，对于大动脉粥样硬化型脑梗死主要强调颈动脉斑块形成和不稳定斑块的重要性[39]。因此，明确Hcy、Cyst-C 与颈动脉不稳定斑块形成与发展的相关机制，可为防治大动脉粥样硬化型脑梗死提供新的治疗方向。

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2019年11月29日