膝关节骨性关节炎与骨质疏松症相关性的研究进展

张 晨 程萌旗 宋国瑞 刘子歌 陈德胜

1.宁夏医科大学临床医学院，宁夏银川 750004；2.上海交通大学附属第六人民医院关节外科，上海 200233；3.宁夏医科大学总医院骨科，宁夏银川 750004

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis）及骨质疏松症（osteoporosis）均是临床上常见的、以退行性病理改变为基础的疾病，两者的临床病因及发病机制尚不明确，从两种疾病的病因学、流行病学、临床症状等方面来看，两种疾病存在着一定的关联性。目前国内外对于两者的病因、病理是否存在相关性仍有争议，尚未形成一个统一的观点。

1 一般资料的相关性

1.1 年龄

高龄是膝关节骨性关节炎主要的病因之一，其发病率会随年龄的增长而升高，主要是由于老年人体内的C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-16（IL-16）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子可通过一系列反应影响骨代谢的过程[1]，促进破骨细胞活动，抑制成骨细胞生成，加重骨质损坏，导致关节退行性变[2]。同时有研究显示，75 岁老年人血清Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的含量仅为18 岁成年人的43.89%[1]，85 岁老人血清蛋白聚糖的含量仅为18 岁成人的32.96%[3-4]，机体对钙、磷、维生素D 的吸收障碍，使体内骨量大量丧失，出现骨质疏松症。Kanae 等[5]认为骨质疏松是由于增龄后，维生素D 的缺乏引起的骨量流失，而且体内维生素D的低水平会引起机体肌肉力量下降，关节稳定性减弱，增加关节间的失衡性摩擦，加快软骨磨损进程，诱发骨性关节炎。

1.2 性别

在临床诊疗中，膝关节骨性关节炎患者女性多于男性，且多处于闭经期前后，故有人认为膝关节骨性关节炎的发生与激素改变相关[6]。Ernest 等[7-8]在实验中通过将SD 兔切除卵巢制作骨质疏松症合并膝关节骨性关节炎动物模型，并设立膝关节骨性关节炎SD 兔作为对照，16 周后发现去卵巢组较对照组膝关节软骨损伤明显增加，且P＜0.05。Magnusson 等[9]对10 011 例男性和12 943 例女性进行了统计，提示男性在各年龄阶段膝关节骨性关节炎患病率均低于同年龄段女性患病率，男女发病率接近1∶2.1，且实验还显示，女性50 岁以上人群骨质疏松症的患病率达11.74%。Gharibi 等[10]在研究中表示，核因子κ 受体配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）在膝关节骨性关节炎和骨质疏松症中均可诱导破骨细胞的形成和骨量的丢失，雌激素的减少将会激活RANK/RANKL 信号通路，引起骨代谢紊乱，导致由破骨细胞分化的因子和炎性因子增多，最终引起骨的微观组织破坏、骨量减低等情况。

1.3 体重

膝关节骨性关节炎多发于超重、肥胖体型人群，有研究显示，膝关节骨性关节炎人群中的肥胖人数约为非膝骨性关节炎人群的2.06 倍，主要是由于超重增加了关节腔内压力，使关节间软骨磨损，增加了关节的积累性劳损[11]。研究[12]显示，1年内体重增加5 kg，体重指数＞30 kg/m2的人群膝关节骨性关节炎的发病率会增高10%～15%。Calce 等[13]研究显示，在骨质疏松患者中，由于体重骨的力学负荷原因，体重对于骨的力学负荷由骨细胞和体液系统感受而影响骨量，正常成年人的体重与骨矿含量（bone mineral content，BMC）成相关性，甚至有因果关系。Sadeghi 等[14-15]收集多个国家近30 个医疗中心抽取的4380 例各年龄段骨质的样本，发现研究人群年龄与BMC 的相关性有3 个不同阶段，＜20 岁成正相关，20～40 岁无相关性，＞40 岁成负相关，提示高龄、高体重患者更易患骨质疏松症。

1.4 营养不良

高龄患者往往由于患有慢性疾病导致糖分流失、蛋白质缺乏、能量摄入不足等存在不同水平的营养不良。Siddique 等[16]在其研究中表示，随着年龄的增长，机体器官逐渐出现衰老、退化，造成消化、循环系统障碍，如肝肾功能异常，使钙、磷、铁、维生素等物质异常吸收减少。同时甲状旁腺激素、生长激素、雌激素等一些与骨代谢相关的重要物质分泌异常，极易导致骨代谢中间产物的缺失，成骨细胞与破骨细胞失衡，出现骨质疏松症。早在18年前，Neogi 等[17]提出，机体低水平维生素会加快膝关节软骨的退化，加速膝关节骨性关节炎的进程。Levinger 等[18]也通过实验证实了这一观点，其研究显示，身体虚弱和营养不良是老年膝关节骨性关节炎患者高患病率及不良预后的危险因素。同时由于膝关节内无血管，软骨所需营养物质主要是从关节液中摄取，营养不良尤其会导致关节液营养含量异常，关节软骨萎缩、退行性变引起膝关节骨性关节炎[19]。

2 发病机制相关性

2.1 病理改变

膝关节骨性关节炎主要表现为关节软骨磨损退变、骨质破坏、骨赘生成等，关节软骨是由软骨细胞、胶原纤维、凝胶样基质组成[20]。多种原因导致关节腔内环境失衡，尤其关节受压后，软骨摩擦的频率增加，软骨下骨板发生代偿性增生，电镜下可见软骨表面粗糙呈毛刷状[21]。骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织中微小结构破坏，骨骼脆性增加的一种骨代谢疾病[22]。电镜下对骨质疏松的骨组织切面观察，可见骨皮质变薄，骨面及软骨面粗糙不平[23]。一方面，随着年龄的增长，关节软骨下骨出现骨质疏松，骨皮质的退化造成关节腔内软骨受力不均，使骨小梁等骨的微小结构破坏，关节面塌陷，骨质发生不可逆性损害，发生膝关节骨性关节炎。另一方面，膝关节关节腔内的平衡被破坏后，由于关节力学不稳、应力失衡会引起膝关节骨性关节炎，同时性激素分泌不足，钙、磷等物质的吸收能力降低，会共同导致骨质疏松症的发生。

2.2 RANK/RANKL 系统

核因子κB 受体活化因子（RANK）与RANKL 是调控骨重建及骨代谢动态平衡的重要分子系统[24]。膝关节骨性关节炎的发病机制中，软骨细胞与滑膜细胞受创伤、磨损等刺激后，会产生白细胞介素1β（IL-1β）、TNF-α 和前列腺素E2（PGE2）等炎性因子，促进破骨细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）及基质蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），导致软骨基质破坏，骨再生能力受损，软骨组织出现不可逆性退化，甚至凋亡[25]。在骨质疏松症中，RANK 与RANKL 的结合将直接促进成骨细胞的分化与成熟，增强其骨吸收活性并阻止其凋亡。RANK 在破骨细胞及其前体细胞中的相对转录量显著升高，促使骨量丧失，导致发生骨质疏松症[26-27]。因此，当关节软骨组织处于炎性反应状态时，炎性细胞可直接刺激RANKL 诱导破骨细胞产生，使骨代谢失衡，加速骨质破坏与流失，出现骨质疏松的情况。

2.3 MAPKs 系统

丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），是一种可将细胞内信号从细胞表面传导进入细胞核内部的重要介质，其介导、参与细胞的生长发育、分裂分化、凋亡等多个生理过程[27]。在多种MAPKs 中，p38MAPK 信号通路不但参与调控软骨细胞的生长发育，还参与胶原蛋白和蛋白多糖的降解。在膝关节骨性关节炎的软骨基质中，关节液中的诸如IL-1β，TNF-α 和PGE2等炎性因子可以激活关节软骨细胞内的p38MAPK 通路，产生磷酸化级联反应。通过p38MAPK 信号通路诱导基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）的表达，介导Ⅱ型胶原（typeⅡcollagen，ColⅡ）的进行性降解，促进了软骨的破坏[28]。在骨质疏松症的发病机制中，P38MAPK 能够通过磷酸化成骨细胞相关转录因子抗体来调控成骨细胞特异性基因的表达，影响成骨细胞的分化及凋亡，是诱导骨质疏松发生的重要信号通路[29]。

3 治疗相关性

3.1 早期预防

Bellido 等[30]研究显示，当膝关节骨性关节炎患者并发骨质疏松症时，早期由骨质疏松引起的骨膜退化产生的软骨下骨吸收会加重关节软骨的退行性变，促进骨性关节炎的发展进程。申晟等[31]研究显示，早期抗骨质疏松治疗能够减少关节内的炎性因子水平，明显延缓膝关节骨性关节炎的发生，对膝关节骨性关节炎早期预防有着重要的作用。除早期进行抗骨质疏松治疗外，Ghodasra 等[32]认为活性维生素D3作为人体骨骼吸收、促进钙吸收的重要载体，对维持和提高骨骼骨质具有重要意义，在骨质疏松早期增加活性维生素D3的摄入，可在降低骨质流失的同时减少炎性因子的形成，本研究通过测量不同年龄的骨性关节炎患者血液中活性维生素D3后显示，膝关节骨性关节炎患者血液中均含有较高水平的维生素D3，由此猜测对未患病的成年人行维生素D3预处理能明显降低骨质疏松症及膝关节骨性关节炎的发病概率，值得临床借鉴。

3.2 中期干预

在膝关节骨性关节炎病程中期，关节骨质增生，软骨与软骨下骨功能减弱，导致软骨下骨的骨代谢失常，出现骨质疏松症。镜下可见骨小梁生长紊乱，且厚度增加，使得覆盖在骨上的软骨更加容易受到损伤[33]。现阶段，临床对膝关节骨性关节炎确诊后，双膦酸盐类抗骨质疏松药物联合非甾体类镇痛药治疗已得到确切疗效，其通过抑制破骨细胞生成，有效降低破骨细胞数量而起到抗骨重吸收的作用[34]。赵世阳[35]在其研究中显示，美洛昔康片作为一种高选择性Cox-Ⅱ抑制剂，可有效抑制炎症区域Cox-Ⅱ发挥作用，减少炎症局部前列腺素的合成，还可特异性与骨骼磷灰石结晶发生结合，抑制破骨细胞活性，增加骨强度以及骨密度，将其运用于膝骨性关节炎患者具有松弛肌肉痉挛、镇痛抗炎、恢复膝关节运动的作用[35]。宋敬锋等[36]尝试运用TY-PEMF-A 型骨质疏松治疗仪对不同分期的膝骨性关节炎并骨质疏松患者进行联合治疗，发现关节镜下选择性关节清理术后联合应用骨质疏松治疗仪对中晚期膝关节骨性关节炎的缓解有着良好的临床效果，对骨质疏松症状也有一定的治疗效果，对膝关节后期的功能恢复有明显疗效。

3.3 晚期治疗

晚期膝关节骨性关节炎的病变过程涉及整个关节软骨、滑膜及软骨下骨，其特征性表现为骨质破坏、关节间隙狭窄、软骨下硬化及骨赘形成。对于晚期膝关节骨性关节炎患者，传统中医的中药熏蒸可通过活血、化瘀、行气，改善局部血液循环，促进骨吸收，增强骨质，促进炎性渗出的吸收，消除局部肿痛，起到增加关节活动度及改善骨质的功能[37]。在现阶段较为成熟的全膝关节人工置换术中，部分人认为对预行全膝关节置换术的患者行抗骨质疏松治疗，能够促进患者的术后康复。樊继波等[38]在其研究中显示，对膝关节骨性关节炎术后患者行脉冲电磁场治疗（抗骨质疏松治疗）后，术后骨质保持在较高水平，且术后感染率较未行抗骨质疏松的患者明显降低、膝关节活动度明显增加，抗骨质疏松治疗对于全膝关节置换术后的康复效果确切。

4 小结与展望

随着人口老龄化的发生，膝关节骨性关节炎伴发骨质疏松症的患者愈来愈占有相当大比例，如未及时治疗可导致关节僵硬、关节畸形等严重后果。膝关节骨性关节炎与骨质疏松两种疾病互为病因，相互促进，后期的治疗也是相互影响、相互渗透，两者必定存在着一定的关联性。根据以上总结，笔者认为，膝关节骨性关节炎与骨质疏松症有较大可能存在正相关性。在相关临床治疗及研究上，应将两种疾病联系起来，进行关联性探讨，挖掘其深层次的联系，以指导临床治疗及基础研究，也是预防膝关节骨性关节炎的发生，改善老年患者生活质量的关键突破口。