疏肝健脾法治疗胰腺癌研究进展※

陈 瑞 程悦蕾 李 琦 朱惠蓉

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203)

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)在我国发病率位居恶性肿瘤第10位[1]，在肿瘤相关死亡原因中，PC居第7位[2]。进展期PC中位生存期仅4～6个月，5年生存率不足10%[3]。由于胰腺解剖位置及生物学行为的特殊性，PC起病隐匿，早期多无特异症状，当出现腹胀、腹痛、腹水等症状时已多属中晚期，仅有约1/6的患者可手术切除，行根治性切除的患者5年生存率不足25%[4]，且PC细胞异质性强，对化疗敏感性差。中医药作为PC可供选择的另一种治疗方案，既有抗癌抑瘤作用，还可发挥减毒增效作用。不少学者对PC证型进行研究，发现肝郁脾虚证属常见证型，提出了疏肝健脾的治疗法则。兹以肝郁脾虚为切入点，从疏肝健脾探讨治疗PC的理论依据，并归纳临床、实验研究结果综述如下。

1 中医对PC肝郁脾虚证的认识

1.1 PC病因病机 中医古籍无PC病名的具体记载，多称为“伏梁”“积聚”等。清·王清任《医林改错》载“脾中有一管，体象玲珑，易于出水，故名珑管”，清·叶霖在《难经正义》中说“珑管”即为“胰”，首次指出了胰的名称、位置等。《素问·腹中论》曰“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁……裹大脓血，居肠胃之外，不可治，治之每切按之致死……此下则因阴……此久病也，难治”。《圣济总录》谓“积气在腹中，久不瘥，牢固推之不移者……按之其状如杯盘牢结。久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”，指出了PC的难治性和预后性差特点。

《医宗必读》曰“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，说明本虚标实是PC发病根本。《卫生宝鉴》指出“凡人脾胃虚弱,或饮食过常或生冷过度,不能克化,致成积聚结块”。李东垣在《兰室秘藏》指出“推其百病之源，皆因饮食劳倦而胃气元气散解，不能滋荣百脉，灌溉脏腑，卫护周身之所致也”。《医学入门·丹台玉案》云“有寒客之则阻不行，有热内生郁而不散，有食积、死血、湿痰结滞妨碍升降，有怒气伤肝木来克土，有伤劳倦、血虚、气虚则运化自迟，皆能作痛”。可见PC与饮食、情志、寒温失调、内伤、正气不足等有关。

诸医家对PC病机的认识各有千秋，着重阐述在肝胆气机阻滞和中焦脾胃功能失调，或侧重肝郁，或侧重脾虚。现代医家在古人基础上总结了自身观点。郁仁存认为，PC病位在肝、脾，多因外感湿邪、情志不遂、嗜食肥甘厚腻等，致肝气郁结，痰湿内聚，瘀毒内结，久而成瘤，核心病机为肝郁[5]。王晞星认为，胰腺归属中医的脾和胆，PC由内因或(和)外因损伤脾、胆的生理功能，致脾的运化和肝胆疏泄失司，致脾胃虚弱，产生一系列病理产物，正虚表实，其成因归结于湿、热、毒邪互结[6]。顾缨等[7]认为，PC的发生与肝脾功能失调密切相关，肝脾不调是产生湿热、瘀毒、正虚病理因素的关键，脾虚是根本内因。周维顺认为，PC多为饮食不节、情志不遂、寒温失宜等因素致气血痰湿互阻，湿热毒邪内聚而成，核心病机动态变化，初期多为实证，中晚期以虚实夹杂、本虚标实为主，病位主要在肝脾[8]。周仲瑛认为，PC多为肝脾两伤，土败木贼，气不化水，湿热瘀毒互结引起[9]。

查阅相关文献，PC的核心病机主要有以下几种观点：①脏腑亏虚。肝脾功能失调，当以疏肝健脾为主[10]；脾胃虚损，当以健脾和胃为主[11]。②实邪致病。核心病机为湿热毒聚，治疗偏于“清”法，《素问·至真要大论》强调“治诸胜复……热者寒之,温者清之”“诸寒之而热者取之阴”，以清热利湿解毒为治则[12]；核心病机为湿热瘀毒，以抗癌解毒为治则[13]；核心病机为肝郁脾虚，湿热瘀毒内阻[14]，以疏肝解郁健脾、化瘀解毒为治则。③病机动态演变。PC病机处于动态变化状态，治疗当“审察病机，无失气宜”“谨守病机，各司其属”，根据疾病的发展及不同时期辨证施治[15]。

纵观古代文献和现代学者观点，人体正气不足是PC发病的内在因素，气滞、湿热、瘀毒、正虚是发病的重要病理因素，肝脾功能失调位居核心。胰腺与肝、脾两脏在生理、病机方面互为关联，情志、饮食失宜等均可致脾虚肝郁，脾虚湿浊内生，肝郁日久化热，湿热酝酿成瘀毒，日久成肿块，晚期则见气血阴阳不足，其本在肝郁脾虚，其标为湿热、瘀毒内聚，病位常见于肝、脾。胰腺位于中焦，PC的发生多与脾虚、土虚木乘有关。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾虚则气血生化无源，致中焦脾胃功能逆乱，气机升降失调，然肝主疏泄，调达气机，气机阻滞，肝胆功能亦受影响，因此PC患者的临床症状多以脾胃、肝胆功能失调、气机不畅为主，主要病机为肝脾同病，肝郁脾虚。

1.2 肝郁脾虚证是PC常见证型 对PC的证候研究发现，PC病位在胰，实则归属于肝、脾。PC证型分类至今仍无统一标准，但大多医家在辨证过程中发现肝郁脾虚证具有共同的证候要素[16]。刘晓丹等[17]对61例晚期PC证型进行聚类分析，发现脾虚气滞型出现的频率最高。梁芳[18]分析了47例晚期PC病例，发现脾虚气滞证居第2位。张娟等[12]分析了26篇论文和25篇专著，按PC发病部位分析，主要为脾虚证、肝郁证。王彤等[19]对278例PC进行证素特征分析，发现肝郁脾虚证为PC常见证型。

2 PC的临床用药规律

从PC的病因病机分析，肝郁脾虚是诱发PC的中心环节，从疏肝健脾论治PC具有重要价值。在临床用药方面，诸多文献报道了疏肝、健脾类中药在PC治疗中的重要作用。刘沈林教授认为，健脾益气和疏肝理气是治疗PC的重要治则，健脾益气多选党参、太子参、茯苓、炒白术、木香等，疏肝理气多用柴胡、枳壳、郁金、香附、川楝子等[20]。杨金坤教授认为，治疗PC健脾益气、行气化湿尤其重要，党参、白术、茯苓、陈皮、香附、白芍等为常选药物[21]。尤建良教授在总结PC治疗经验中提出“健脾为主、重视疏肝”理论，选方善用党参、白术、茯苓、柴胡、延胡索、白芍等辨证加减[11]。诸多医家将临床实践与个人体会相结合，积累了丰富的用药经验，证实了疏肝健脾类中药在PC治疗中运用广泛，亦可见PC的临床用药规律与肝郁脾虚病机的一致性。

3 疏肝健脾法治疗PC

3.1 临床研究 以中医之整体观和辨证论治为原则，疏肝健脾行气为治则，辨证加减，中医药配合现代医学治疗颇有成效。

3.1.1 减轻化疗毒副反应，改善中医证候 化疗患者易出现恶心呕吐、乏力、骨髓抑制等诸多不良反应，中医认为这是化疗药物损伤人体气血津液及脏腑功能所致，为“毒致损”，中医药在改善相关症状方面具有一定疗效。倪依群等[22]研究发现，健脾益气中药“微调三号方”(药物组成：潞党参、猪苓、炒白术、茯苓、陈皮、姜半夏、薏苡仁、炒谷芽、炒麦芽、紫苏梗、炙枇杷叶)辨证加减联合化疗治疗PC，中药组20例、中药联合化疗组19例、化疗组21例，结果：中药联合化疗组患者骨髓抑制程度、消化道反应程度及其发生率均得到有效改善。中药组、中药联合化疗组在中医证候改善方面均显示了较好的效果。李红梅等[23]采用健脾疏肝汤(药物组成：黄芪、党参、白术、茯苓、香附、郁金、川楝子、柴胡、白芍、大腹皮、延胡索、苏木、莪术、重楼、半枝莲、甘草)辨证加减联合化疗治疗晚期胰腺癌，治疗组32例，对照组30例，结果：中药联合化疗组在毒副反应及治疗前后症状改善方面均较对照组改善。傅敏等[24]应用健脾和胃合剂(药物组成：党参、炒白术、茯苓、法半夏、陈皮、麦冬、红景天、甘草)联合放疗治疗晚期PC 30例，结果：治疗组患者恶心呕吐、腹胀、纳差等消化道反应控制率均明显低于对照组(P<0.05)。平小英[25]应用加味清胰汤(药物组成：柴胡、白术、生大黄、黄芩、木香、延胡索、芒硝、枳实、焦山楂、焦神曲、焦麦芽、半枝莲、白花蛇舌草、薏苡仁、茯苓、白豆蔻)辨证加减联合局部灌注化疗治疗PC 15例，结果：治疗组患者腹胀、便秘、恶心呕吐等症状显著改善优于对照组(P<0.05)。周留勇等[26]应用健脾疏肝的调脾抑胰方(药物组成：党参、炒白术、茯苓、茯神、炒麦芽、炒谷芽、山药、枳实、全瓜蒌、紫苏梗、陈皮、猪苓、姜半夏、薏苡仁、徐长卿、八月札、炙甘草)治疗PC 60例，结果：治疗组较对照组患者腹痛、腹胀、厌食、黄疸等症状均改善明显(P<0.05)。

3.1.2 减轻癌痛，提高生活质量 肿瘤患者的生活质量常有不同程度的下降，癌痛是困扰肿瘤患者生活的常见因素。韩冬等[27]应用疏肝健脾法(药物组成：柴胡、白芍、枳壳、厚朴、炙甘草、金钱草、半枝莲)联合热疗及动脉灌注化疗治疗晚期PC，患者生活质量明显改善，疼痛明显缓解，其作用可能与疏肝健脾药物调达气机、改善化疗耐受性有关。吴晓茹等[28]应用小柴胡汤联合吉西他滨治疗晚期PC，患者疼痛明显降低。王春雨等[29]应用疏肝健脾方(药物组成：柴胡、黄芪、白芍、炒白术、厚朴、法半夏、金钱草、茯苓、茵陈、大腹皮)联合高强度聚焦超声(HIFU)治疗晚期PC，患者卡氏(KPS)评分提高。刘秀平等[30]运用化疗配合健脾疏肝中药(药物组成：黄芪、党参、炒白术、茯苓、白花蛇舌草、丹参、生薏苡仁、莪术、土茯苓、枳壳、白英、鸡内金、夏枯草、苦参、延胡索、郁金、柴胡)治疗PC，患者整体功能、抗癌能力显著增强。刘奇志等[31]应用疏肝理脾的柴芍六君子汤联合化疗治疗中晚期PC，患者KPS评分明显提高。马金龙[32]应用逍遥散加味联合化疗治疗中晚期PC，患者生活质量明显改善。

3.1.3 降低肿瘤标志物水平 血清肿瘤标志物水平是反映肿瘤进展的客观指标，还可反映治疗效果及预后。陆运鑫等[33]应用益气健脾化瘀方(药物组成：炙黄芪、人参、白术、茯苓、炙甘草、神曲、麦芽、木香、砂仁、田七、三棱、莪术、天龙、芒果叶、白花蛇舌草)联合放疗治疗PC，患者血清糖抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)均降低。李娜等[34]应用调肝理脾化积方(药物组成：柴胡、白芍、法半夏、茯苓、枳壳、厚朴、藤梨根、金钱草、土鳖虫、炙鳖甲、半枝莲、蛇莓)联合HIFU治疗晚期PC，患者血清CEA水平明显降低。刘华等[35]应用柴芍六君子汤辅助化疗治疗肝郁脾虚型中晚期PC，患者血清CA19-9明显降低。陈创等[36]应用疏肝健脾、软坚散结法(药物组成：党参、茯苓、白术、柴胡、川芎、枳实、白芍、炙甘草、半夏、神曲、山楂、麦芽、玄参、鳖甲、牡蛎)配合化疗治疗中晚期PC，患者CA19-9水平明显降低。倪依群等[37]应用以健脾为基础的中药“微调三号方”(药物组成：潞党参、猪苓、炒白术、茯苓、陈皮、姜半夏、薏苡仁、炒谷芽、炒麦芽、紫苏梗、炙枇杷叶)联合化疗治疗PC，血清CEA、CA19-9水平均显著降低。

3.1.4 提高机体免疫功能，抗炎 刘力捷等[38]认为，PC的发生可能与机体免疫功能失调有关，炎性反应在PC的发生发展中起关键作用，一些促炎因子可影响机体免疫微环境，致细胞因子水平紊乱，进而降低机体免疫力，促进肿瘤发展。肖卫云[39]应用疏肝健脾化瘀法，以逍遥散加味联合化疗治疗PC，患者T淋巴细胞亚群、自然杀伤(NK)细胞升高。白细胞介素2(IL-2)、IL-4、干扰素γ(γ-IFN)是机体免疫中发挥重要作用的细胞因子，通过激发机体免疫功能而抗肿瘤。倪依群等[40]应用健脾扶正的“微调3号方”(药物组成：党参、白术、制茯苓、猪苓等)治疗晚期PC，患者IL-2、IL-4、γ-IFN水平显著升高。陆运鑫等[41]应用益气健脾化瘀中药(药物组成：炙黄芪、人参、白术、茯苓、炙甘草、神曲、麦芽、木香、砂仁、白花蛇舌草、炙穿山甲、三七、三棱、莪术、肿节风)治疗晚期PC，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞等免疫指标均较治疗前升高，免疫功能得到改善。刘溪涛等[42]应用贞芪扶正颗粒联合芪舌饮(药物组成：黄芪、白花蛇舌草、功劳叶、莪术、茯苓、白术、薏苡仁、炒麦芽、大黄、茵陈、八月札、肿节风、三七)治疗PC，患者IL-6、IL-10及TNF-α水平均降低。韩冰等[43]应用健脾为基础的中药复方(药物组成：太子参、炒白术、茯苓、大血藤、龙葵、生牡蛎、天龙)治疗中晚期PC，患者预后得到改善，这与健脾类中药调节患者免疫力、提高T淋巴细胞功能及延缓肿瘤增殖、转移有关。

3.2 实验研究

3.2.1 单药 现代药理研究证实，临床常用的疏肝行气健脾中药或复方大多可激发患者免疫力，抑制PC细胞增殖、迁移，诱导癌细胞凋亡，具有抗炎、抑癌、免疫调节等作用。①疏肝类。文献报道临床常用的柴胡、郁金、川楝子、白芍等疏肝类中药多有抗肿瘤作用[44]。Herbert I Hurwitz等[45]认为，炎症在PC形成过程中有重要作用，柴胡有效成分为柴胡皂苷，通过抑制脂多糖的活性而减少细胞中环氧化酶-2和诱导型一氧化氮合酶表达具有抗炎作用；柴胡皂苷还能通过提高人体抑癌基因p53和细胞凋亡基因bax的表达而具有抗肿瘤作用[44]。主归肝经的郁金具有较好的疏肝行气功效，药理研究显示郁金二萜类化合物C可抑制PC细胞增殖并诱导其凋亡，其有效成分姜黄素和挥发油均有抗肿瘤作用。PC的进展主要与上皮间质转化(EMT)有关，川楝子的主要成分川楝子素通过增加上皮型钙黏附蛋白(E-cadherin)的表达，减少波形蛋白(Vimentin)、E盒结合锌指蛋白(ZEB1)水平逆转转化生长因子β(TGF-β)引起的EMT,以剂量依赖的方式抑制PC细胞的生长、转移，该研究显示川楝子素主要通过下调蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)信号来抑制PC的进展[46]。另有研究报道，白芍水提物可诱导PC细胞自噬，导致癌细胞凋亡，还可通过活性氧诱导内质网应激而调节线粒体蛋白稳定，延缓肿瘤的生长[47]。②健脾类。晚期PC患者细胞免疫功能受到抑制，现代研究表明，免疫力增强与抗肿瘤有内在联系，健脾类中药大多通过提高机体免疫力发挥抑癌功效。丁采苒[48]检测白术及其提取物对小鼠及人体外周血淋巴细胞增殖的影响，表明在一定浓度范围内白术、白术多糖、白术内酯等均可促进淋巴细胞的增殖，具有免疫调节功能。白术有效成分白术内脂I可抑制肿瘤细胞增殖，降低肿瘤组织的侵袭性，提高机体抗肿瘤能力[49]。陈嘉屿等[50]报道党参有效成分纹党参多糖和白条党参多糖可有效抑制S180荷瘤小鼠体内肿瘤细胞的生长,增强荷瘤小鼠的免疫应答,提高NK细胞的活性，其机制可能与激活免疫系统相关。黄芪多糖(APS)是黄芪的主要成分，APS可激活巨噬细胞释放NO和TNF-α而阻断肿瘤细胞的生长[51]。药理研究表明，黄芪尚可改善脾虚证大鼠的免疫功能，提高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值而实现免疫调节作用[52]。

3.2.2 复方 相关研究显示健脾类复方可明显抑制人PC BxPC-3细胞裸小鼠皮下移植瘤的生长，还能有效地提高PC患者的生存率和生活质量[53]。癌高甲基化基因1(HIC1)基因甲基化与PC的发生发展相关，Hu Bo等[54]应用疏肝健脾益气的中药方作用于PC模型小鼠,发现该方可降低PC组织中HIC1基因甲基化的程度。张惠子等[55]得出具有调肝理脾功效的加味乌梅丸可抑制PC移植瘤的生长，主要是通过升高Bax蛋白和降低Bcl-2蛋白而促进肿瘤细胞凋亡。曾有研究在PC细胞株SUIT-2中添加中药柴胡桂枝汤进行体外单层培养,发现柴胡桂枝汤能抑制人PC细胞的再增殖，结果提示该方与抗癌西药合用可增强对人PC细胞的抗癌作用[56]。

4 不足与展望

中医药治疗肿瘤的作用日益受到学者重视，中医药作为综合治疗的重要方式之一，治疗PC具有独特优势。但也存在一些问题：有些报道仅为个人临床经验总结，缺乏大样本支持，疗效评价的科学性、系统性有待提高；目前PC的辨证分型及治法方药尚无统一标准，各医家对PC的认识存在差异；中医药在阐述PC发病机制方面不够明确。针对以上现状，后续可开展大型研究，探索高级别的证据以支持中医药治疗PC的疗效。可采用代谢组学等生物学方法，发挥中药多途径、多靶点的特点，研究其抗癌机制，深化中医对肿瘤的认识。