游离脂肪酸与冠心病发生发展关系的研究进展

早在1958年，Fredrickson等研究表明游离脂肪酸(FFA)存在于人的血浆中，属于易生成的供能物质，被认为是脂肪组织的一种转运形式。胆固醇、中性脂肪、磷脂质、游离脂肪酸等都属于存在于人体内的脂质，而中性脂肪分解后形成的一种成分就是FFA[1]。FFA又称非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acid，NEFA)，主要以阴离子形式存在于血浆中，形成游离状态只有在不受共价联系的约束情况下才能实现。因此，只有少于0.01%的FFA是真正意义上的游离脂肪酸，大部分还是与白蛋白结合，但也正是这种结合体具有重大的生理病理意义[2]。另外，人体FFA并非单一成分，是以多种不饱和脂肪酸如油酸、软脂酸、亚油酸等为主构成的[3]，既往文献中也有许多将其主要组分的单列研究，本研究主要以FFA整体为讨论对象，综述FFA与冠心病发生发展的关系。

1 FFA的正常代谢

人体三大能量物质代谢转化中，当糖类消耗过大时，脂肪组织会分解中性脂肪成为FFA来充当能源使用，最终代谢产物为水和二氧化碳。FFA不仅是脂类氧化供能的直接供体，更是脂类能量物质的转运形态；血清白蛋白的主要生理作用之一是作为一种载体，为许多种类的阴离子提供转运功能，其中就包括FFA。FFA其与血液中的白蛋白结合，可输送至机体各组织器官，衔接了脂肪存储和脂类氧化供能过程，可以说是FFA维持着脂类代谢间的平衡。

2 FFA与疾病

FFA仅占总脂肪酸的5%～10%，在血浆中的半衰期是2～3 min，除去有益生理作用，其还具有细胞毒性，可以导致细胞膜、线粒体和溶酶体酶等细胞内微器损伤，而且可以增强某些细胞因子的毒性，在多种疾病的病理生理过程中起到作用。从发现FFA到定量测定FFA，研究陆续发现FFA的浓度与脂类代谢、糖代谢、内分泌功能有关，FFA浓度异常会与糖尿病、重症肝障碍、甲状腺功能异常等疾病相关联。而在冠心病的研究中，多数结果都支持高浓度FFA是冠心病的独立危险因素。

3 FFA与冠心病

3.1 FFA与动脉粥样硬化(AS)的关系

3.1.1 FFA与动脉粥样硬化 提及冠心病，要从AS说起，现今普遍共识为AS是冠心病的发病基础，在最新心肌梗死通用定义(第4版)[4]，斑块破裂致冠状动脉粥样硬化血栓形成的1型心肌梗死仍是最为多见的，危害不言而喻。早期有研究认为AS形成是血浆中脂质成分过高沉积导致的，FFA同其他脂类物质成为AS发病机制研究中的热点。

3.1.2 FFA与血管内皮损伤 脂质沉积导致AS形成，脂质需要突破内皮细胞的屏障，但其并没有直接穿透内皮组织的能力，仅有血管壁损伤、内皮细胞功能受损时AS才能形成。其中内皮细胞功能性改变是内因，通透性增高、细胞膜损伤、内皮细胞形态异常等情况下，脂质渗入沉积于血管壁，启动了AS的病理过程。研究显示，高游离脂肪酸血症在上述内皮细胞变化过程中起到了促进作用[5]。一方面，FFA水平升高可能通过降低内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，导致内皮细胞一氧化氮(NO)的产生减少、舒张功能减弱，降低了内皮保护作用，而另一方面FFA还可能参与了内皮组织的炎症反应。

3.1.3 FFA与炎症反应 1999年美国专家提出了AS炎症学说，多种冠心病危险因素也都被证实可以诱导动脉的慢性炎症反应。在FFA与胰岛素抵抗的相关研究中，炎症途径在脂肪诱导的胰岛素抵抗发病机制中起作用[6-7]，在动物模型和临床研究中，肥胖与促炎介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的增加有关[8-9]。高浓度的FFA可以导致细胞核转录因子-κB(NF-κB)活性增强而使循环中单核细胞的p65表达上调，也促使活性氧(ROS)的生成[10]。再者，FFA增高还可致炎症因子活性增加，例如TNF-α，由此可见，FFA浓度的增加与诱导炎症和氧化应激密切关联。氧化应激进一步会伤害到线粒体功能，产生大量氧自由基又会引起连锁炎症反应，此过程在血管内皮组织发生则会导致AS发生。

3.2 FFA与冠心病发生发展的关系

3.2.1 FFA与冠心病的发生发展 冠心病定义是冠状动脉发生粥样硬化使其管腔狭窄或阻塞，或是血管痉挛导致了心肌细胞缺氧缺血而引起的心脏疾病。可见AS是冠心病的病理基础，FFA可能是AS发生发展的重要因素之一。冠心病的形成多是慢性过程，FFA与冠心病发生相关的可能机制包括： ①脂质代谢紊乱，对应AS脂质沉积学说，体内FFA增多，使合成脂肪的原料增多，脂类合成增多，过多的脂类可沉积在动脉壁上，促进冠状动脉粥样硬化的形成及发展。② 心肌耗能，葡萄糖和FFA均为能量来源，FFA所占比重还偏大，但脂类氧化供能消耗比糖类更多，对于代谢异常的冠心病病人来说，供需的失衡又会促使这一循环继续恶化。另外，参与脂肪酸代谢的各类物质也将蓄积于心肌细胞内，如长链乙酰辅酶和长链酰基肉碱，过量会产生细胞毒性，损伤线粒体。③血管内皮舒张功能障碍，FFA升高相关的内皮源性血管舒张物质减少同样会发生于健康受试者，高浓度FFA可致血管舒张功能受损[11-12]。④FFA，可以诱导机体出现高凝状态，具体是由于出现了高纤维蛋白原血症，凝血-纤溶系统失调，血管纤溶活性降低；FFA还可以诱导抗凝因子表达减少，增加凝血因子活性而促进血栓形成。纤维蛋白原升高还可以促使血小板聚集，进而加重原有的粥样硬化程度。

3.2.2 FFA与急性冠脉综合征(ACS) 以上主要介绍了FFA与粥样斑块形成的密切关联，而在ACS中，主要是斑块不稳定破裂导致血栓阻塞冠状动脉引起临床综合征。斑块稳定性一直是ACS研究的热点，Thies等[13]实验结果显示ω-3PUFA可以抑制冠状动脉病变的发展，增加斑块的稳定性。有关EPA、AHA的实验得出了冠心病病人血浆中相关脂肪酸含量低于正常对照组的结论[14]。这几类脂肪酸对粥样硬化斑块的稳定起到了积极作用，为稳定斑块治疗提供了新的发展思路。

3.2.3 FFA与心律失常 有研究表明FFA含量是心源性猝死的危险因素[15]，推测FFA浓度升高与恶性心律失常存在一定关联。在急性心肌梗死早期，心肌对FFA的氧化利用急剧增加，短时间内造成血浆游离Ca+浓度降低，解偶联氧化磷酸化而诱发心律失常。

3.2.4 FFA与心肌缺血再灌注损伤 在急性心肌梗死中，血运重建后心肌缺血再灌注损伤是不可避免的，在以大鼠设计的心肌缺血再灌注损伤模型中，心肌过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)的表达随着血清中FFA增多而减少[16]。同时还发现如果减少脂肪酸氧化，心肌氧耗降低，缺血耐受性明显增加，一定程度上保护了心肌细胞。PPARα在利用脂肪酸的组织细胞中高表达，属于重要的调控因子，控制脂质和能量代谢。而在平滑肌、血管内皮细胞、单核巨噬细胞及粥样硬化斑块之中都发现了该物质，在所有参与粥样硬化斑块形成的要素中均有发现，相关研究也证实了PPARα同多种心血管疾病存在关联[17]。应激性反应提高心肌细胞对FFA利用，活化的PPARα能增加心肌线粒体编码脂肪酸氧化酶核基因表达，继而实现对脂肪酸的转运和酯化的调控，影响线粒体对脂肪酸的摄入，还影响了线粒体和过氧化物酶体的β氧化[18]。反之，PPARα的下调可使脂肪酸氧化减少，血液中FFA增多，使心肌梗死程度加重，血液FFA浓度高低也与急性心肌梗死的面积密切相关[19]。

4 小结及展望

FFA作为心肌细胞重要的供能物质，其代谢的异常会引起冠心病发生发展。而FFA与糖尿病、高血压等基础性疾病也有密切关系，FFA将会是心血管疾病防治的新方向。但也需要解决一些问题，关于FFA测定是选择血浆还是血清，各研究测定方法并不统一。血液中FFA是多种脂肪酸混合，成分和比例因人而异，而种类和混合比例的不同也对机体产生了不同效应，与冠心病发生发展的关系不尽相同，甚至作用截然相反，这使得FFA研究更加复杂，有待更为精准的分类和定量研究进一步明确。