经颅直流电刺激在脑卒中后认知功能障碍康复中的应用进展

认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是脑卒中常见后遗症，脑卒中后PSCI，会导致病人执行能力、记忆力、注意力等认知功能的下降，使病人不能有效地配合康复治疗，影响整体康复效果。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) 是一种非侵入性、低强度，利用恒定微电流调节大脑皮质神经细胞活动的技术，通过促进或抑制大脑皮质的兴奋性，达到相应的治疗目的。近年来，将tDCS用于PSCI的康复治疗受到了越来越多的关注，有研究通过功能核磁证明发现，tDCS刺激病人相应脑区会引起大脑功能区域的激活。本研究就tDCS在脑卒中后认知康复领域的研究做一综述。

1 PSCI概述

脑卒中后认知功能障碍按照临床表现分类，包括记忆力障碍、注意障碍、知觉障碍、失认、失用和思维障碍等。高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等是脑卒中认知障碍血管性影响因素。最新研究表明，先前存在的脑萎缩是可以在急性脑卒中病人鉴定的最一致的认知功能障碍预测因子[1]。PSCI传统治疗方法有单纯认知康复训练、药物治疗、作业治疗等，但存在恢复慢、疗效不理想等问题，常难以在短期内达到满意的治疗效果。tDCS的出现为PSCI的康复带来了新的转机[2]。

2 tDCS概述及基本原理

tDCS作为大脑恢复的加速器来实现各项功能的康复，由一个恒定电流刺激器、两个电极片和输出装置组成，通过放置在头皮的电极片，以微弱的直流电作用于大脑皮质，产生去极化或超极化现象，从而改变大脑皮质的兴奋性[3]。一般认为，阳极刺激使皮质的兴奋性提高，而阴极刺激降低皮质的兴奋性[4]。tDCS的效果取决于以下因素：电极片大小、极性、位置，应用电流的强度、刺激的时间、部位以及刺激组织的性质[5]。

3 tDCS治疗认知功能障碍的机制

tDCS可通过改变刺激极性、强度和持续时间改变运动皮质兴奋性。目前公认的应用于人的刺激电流应小于2 mA，一般多采用1 mA甚至更小。此外，运用于对照试验的tDCS刺激方式包括阳极刺激、阴极刺激和假刺激。近年来，许多功能影像学研究对tDCS的作用进行了脑功能评价，现就以下3方面的可能机制阐述如下。

3.1 tDCS对脑血流的影响 Merzagora等[6]研究显示，在阳极tDCS 电极片下，能够导致较长时间的脑血管扩张。Nelson等[7]研究结果表明，相对于假刺激组，采用tDCS的治疗组反应时更短，脑血流速度更快，脑血液的血氧饱和度更高。多项研究报道阳极tDCS可增加作用的前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)区域下的脑血流(regional cerebral blood flow，rCBF)灌注[8]。通过以上研究可认为tDCS通过极性的特殊方式调节脑血流量，阳极电刺激可以扩张血管，增加血流速度，改善微循环，减轻免疫反应和炎性反应，从而减少脑梗死区神经元的再灌注损伤，促进脑卒中病人功能的恢复。

3.2 tDCS对神经递质、神经元的影响 tDCS不同的刺激极性引起膜静息电位超极化或去极化的改变[9]，去极化改善了N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体功效并增加了突触后钙水平[10]，增加的膜兴奋性还导致负责产生γ-氨基丁酸(GABA)的酶水平降低，从而降低GABA能突触活性[11]。为进一步探讨tDCS对GABA的作用，Antonenko 等[12]使用系统的多模态成像方法来研究tDCS在老年人中的神经生理学效应，并发现tDCS刺激诱导对GABA水平的影响，可增强大脑的局部可塑性和功能连通性，表明调节了神经网络连接的效率。此外，有研究显示应用tDCS能影响中枢神经系统中的非神经元成分，通过改变神经细胞内的小分子或离子水平(如环腺苷酸和钙离子)来改变突触的传递功能[13]，从而改善病人学习及认知功能。Pellicciari等[14]研究表明，tDCS不仅可影响单个神经元活动，也能调节多个神经元和神经元群间的整体活动。这些都与病人认知功能的改善密不可分。tDCS可通过调节大脑神经元模式、神经递质产生、代谢物浓度从而促进大脑活动，产生相应的作用，具有非常大的神经康复潜力。

3.3 tDCS对大脑功能连接作用的核磁认识 功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)被广泛用于认知神经科学研究，已发现运动皮质fMRI信号与相关的脑区域相关，表明这些区域存在功能连接[15]。Tao 等[16]通过一项随机、对照实验研究PSCI病人，通过认知康复治疗后的fMRI分析发现大脑区域静息状态下功能连接增加，这可能与认知功能的改善有关。由此可通过fMRI探索tDCS作用于PSCI病人后大脑的结构及连接性变化，有助于阐明卒中后认知功能恢复的机制。所以，Stagg 等[17]通过fMRI研究tDCS对脑功能区的作用，观察到研究区域大脑网络内的增强耦合，产生了广泛的连通性变化。另外Weber 等[18]通过随机对照实验发现，接受tDCS的受试者在休息和执行气球模拟风险任务时，通过fMRI显示眶额皮质和右侧尾状核的静息血液灌注减少，右侧背外侧前额叶皮层和前扣带皮层的任务相关活动增加。说明tDCS不仅能改变刺激部位大脑区域活动及连接性，而且可以改变与任务相关区域的活动及连接性。

tDCS可能通过改变大脑认知相关区域的功能连接性或关联区域脑白质的纤维连接性或对刺激区域的循环血流量、神经递质水平的影响或改变而产生相应的兴奋或者抑制作用，从而改善PSCI病人的认知功能。

4 tDCS对卒中后认知障碍治疗的研究

4.1 tDCS对执行功能及注意力的研究 注意力是指个体能够忽略其他内容或外部环境而集中于某项事物的能力。执行功能是一种高级认知加工过程，为实现一项特殊目标而将不同的认知加工过程灵活地整合、协同操作的功能[19]。近年来，tDCS对卒中后执行功能及注意力障碍的作用研究越来越多。Kang等[20]通过随机交叉对照实验通过用Go/No-Go测试发现在接受tDCS后病人注意力及执行功能显著改善。Au-Yeung等[21]通过一项随机交叉、对照、双盲实验研究10例卒中病人，均对损伤半球的主要运动区域行阳极tDCS，对侧半球行阴极tDCS和假tDCS作用，每次20 min，清洗期为5 d，结果表明阴极tDCS可以促进卒中病人的注意力。tDCS能够改善认知障碍病人的注意力和执行功能，通常这些改善是通过量表或执行计算机认知测试来体现的，近年来结合功能核磁研究也为其疗效提供了进一步的客观依据。

4.2 tDCS对卒中后视觉空间忽略的研究 卒中后视觉空间忽略被认为是较严重的空间认知障碍之一， 表现为病人无法注意来自患侧的听觉、视觉的刺激。Yi 等[22]通过一项随机对照试验，研究22例卒中后视觉空间忽略的病人，随机分为3组，分别接受右侧后顶叶皮质(posterior parietal cortex，PPC)上的阳极tDCS，左侧PPC的阴极tDCS及假tDCS。在治疗前和完成治疗后1周评估结果测量。通过线对分测试，星星消除测试、改良的Barthel指数评估，结果表明，阳极tDCS作用于右侧PPC或阴极tDCS作用于左侧PPC上均改善了卒中后忽略症状。同样，Brem等[23]通过双盲、单例交叉设计实验，得出普通忽略疗法结合双侧PPC 的tDCS改善明显高于单独标准忽略治疗或假刺激治疗。以上研究表明，tDCS对卒中后视觉空间忽略的改善疗效显著，在后续研究中应加强结合功能核磁可能会进一步阐明其作用机制。

4.3 tDCS对卒中后工作记忆的研究 记忆是指大脑将获取的信息进行编码、储存和提取的过程，根据提取信息的时间长短不同，记忆分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆，3种记忆相互关联。tDCS 对工作记忆的治疗是近年来康复的研究热点之一。Andrews 等[24]发现在进行认知任务期间应用的tDCS作用于受试者的左侧DLPFC会改善他们的工作记忆。Andrér等[25]进行的一项系统回顾及Mata分析认为使用tDCS等可增加DLPFC活动，并因此改善工作记忆，为研究tDCS作用于脑卒中病人相应区域的认知改善提供了证据支持。此外，Kazuta 等[26]通过一项交叉随机对照研究表明，左侧颞顶区的阳极tDCS改善了卒中后病人音频记忆。Suellen等[27]通过研究分析，发现长期的tDCS作用对于结构性脑损伤后可塑性的可能适应性变化，研究表明tDCS对卒中后学习及工作记忆障碍的改善均有显著成效。

5 局限性与展望

近年来，将tDCS用于卒中后认知功能障碍的康复研究受到了越来越多的国内外专业人士的重视，具有良好的应用前景，但仍有以下问题需要进一步研究：①tDCS的作用机制还不明确，虽然研究人员已经从神经递质、脑血流量、脑组织纤维连接变化等多个层面对tDCS的生理机制进行了研究，但是各生理机制相互作用有待进一步明确；②tDCS对执行功能、注意力、工作记忆等在内的多种认知能力的目标脑区尚在探索阶段，缺乏精准的定位；③tDCS对PSCI的疗效评估多采用各种神经心理学量表，少有结合功能核磁进行客观疗效评价的研究，而先前的研究也缺乏系统的大样本临床探究，可作为今后的研究方向之一。