血小板分布宽度、嗜酸性粒细胞、碱性磷酸酶对冠心病预测意义的研究进展

冠心病(coronary heart disease，CHD)全称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病。冠心病发病率每年呈逐渐上升的趋势，并趋向年轻化。随着生活节奏的加快，且严峻的老龄化到来，这一情况变得更为急迫，极大程度上威胁着人类的健康。冠心病发病机制较为复杂，目前已知的危险因素有吸烟、高龄、血脂异常、糖尿病、高血压病等因素，已越来越受到临床重视。冠心病是粥样斑块破裂引起血栓导致的冠状动脉严重狭窄或闭塞，它的形成目前主要有三种机制学说：脂质渗入学说、血管内膜损伤学说和血栓形成学说。目前冠心病的主要原因是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，但它并不是一种单一的脂质沉积病，炎症介质在AS的形成过程中也起着至关重要的作用，而针对冠心病目前仍是以一级和二级预防措施来降低疾病的发生率和死亡率，目前诊断冠心病以冠状动脉造影术(coronary angiography，CAG)为准，但由于 CAG 检查为创伤性检查，条件要求高，费用高昂，对身体有创伤及过敏风险等问题是不可避免的，使其无法作为高危冠心病病人的初筛检查手段。因此，找到一种廉价、无创、安全、准确的检测方法十分迫切。一些新的危险因素如血小板分布宽度(platelet volumedistribution，PDW)、嗜酸性粒细胞(esinophils，EOS)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)等炎症介质，在疾病的发展过程中也越来越受到重视。

1 血小板分布宽度与冠心病的关系

PDW直接测量血小板大小的变异性，已被用于区分血小板疾病，PDW可反映血液中血小板体积大小的均一程度[1]，体积偏大的血小板中致密颗粒含量高，可释放更多5-羟色胺(5-HT)、血栓调节蛋白等凝血活性物质[2]，使血小板聚集效应被扩大，血栓形成速度加快。相关研究表明，为急性心肌梗死(AMI)的主要诱因之一[3]，冠状动脉斑块脱落，导致血管破裂，血小板补充机制激活，在肌动蛋白细肌丝和肌球蛋白粗肌丝的共同作用下[4]，使血小板的形态改变，由圆盘状变为圆球状，突起伪足，促使循环血液中大量血小板迅速聚集于破裂口，导致血栓形成[5]，从而阻断心肌细胞血流的供应，出现缺血性坏死；同时外周循环血液中血小板含量降低，负反馈机制促使骨髓巨核细胞增多，产生大量且体积巨大的血小板[6]，大体积血小板释放于外周血液中，补充其血小板不足的状况。但此时大体积的血小板与正常机体含有的血小板体积差异较大，导致血液中血小板形态不一性增加，使病人机体的PDW水平上升，且相关研究表明，在病人发生AMI时伴随着机体内PDW水平上升[7]。所以PDW水平能较好地反映血小板体积大小的变化。有研究表明，PDW升高更能特异反映血小板活化程度。血小板在动脉粥样硬化和血栓形成过程中起着至关重要的作用，主要表现为血小板活化聚集导致炎性细胞浸润和斑块形成。PDW较高的病人在血小板激活以后，血小板释放血小板因子、血栓调节蛋白等物质增多，且血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体表达增加，活性增强，产生更多的黏附素进一步介导血小板聚集形成斑块。事实上，较大的血小板具有更大的质量，在代谢和酶活性上都比较小的血小板更强[8]，它们具有更大的血栓形成前电位，细胞内血栓素A2和三酰甘油(TG)水平较高，促凝剂表面蛋白(如P选择素、GpⅡb/Ⅲa)水平升高。Cetin等[9]报道ST段抬高心肌梗死(STEMI)病人的PDW高于稳定型冠心病病人，PDW和血小板平均体积(MPV)与溶栓失败有关。Vatankulu等[10]研究表明，MPV和PDW是早期血栓栓塞疾病诊断的有效标志物。血小板活化增加PDW，冠状动脉慢性全闭塞(CTO)最常见的原因是血栓性闭塞。因此，假设PDW可能是预测CTO的一个简单标记。根据研究结果，PDW可能在冠状动脉CTO的检测中发挥作用，这一发现有待进一步前瞻性研究支持。

2 嗜酸性粒细胞与冠心病的关系

EOS是白细胞的一种，与其他粒细胞一样来源于骨髓造血干细胞。其与多种疾病有关，包括过敏性疾病、感染、自身免疫性疾病和骨髓置换综合征[11]。EOS于1879年首次被埃利希描述，其命名依据是这些细胞内的红色染料嗜酸性粒细胞染色的次级颗粒。这些颗粒含有主要的碱性蛋白MBP、嗜酸性阳离子蛋白、嗜酸性过氧化物酶以及许多细胞因子、生长因子和酶，这些都是在细胞活化后释放的。此外，EOS的泌颗粒含有预先形成的细胞因子，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，白细胞介素(IL)-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，转化生长因子-β和肿瘤坏死因子-α，可调节急性期反应和先天性炎症反应[12]。EOS是一种毒性效应细胞，通过机械破坏或激活信号释放其颗粒内容物。在健康人群中，大部分EOS存在于胃肠道、脾脏、淋巴结、胸腺、乳腺和子宫等组织中。在病变状态下，内皮细胞产生的趋化因子梯度可将EOS吸引到炎症部位[13]。Jiang等[14]研究表明，EOS在急性冠脉综合征(ACS)病人血栓形成中起重要作用。急性血栓形成导致冠状动脉狭窄扩张，导致远端血管吻合口压力和血氧饱和度下降，这导致了桥接侧支血管上的压力梯度陡增，进而导致流体剪切应力升高。内皮细胞在细胞周期和分子水平上通过机械传感器(包括跨膜蛋白和糖孢粉)对剪切应力的变化做出反应，导致细胞的高分子重组和信号转导通路激活。EOS颗粒蛋白，尤其是主要的碱性蛋白，可能参与高凝反应，更关键的是，由于EOS存在局部自分泌和旁分泌调控环，通过这些调控环，EOS部分控制了它们的局部组织积累和效应器功能，因此，EOS也是这些受体结合配体的研究来源。EOS可诱导凝血系统激活和血小板激活，也可引起炎症和动脉瘤。此外，EOS在血管损伤中起重要作用。EOS计数增加与闭塞性冠状动脉血栓伴心内血栓、心肌炎和血管炎相关。EOS通过白细胞和血小板刺激和组织因子的释放产生血栓增加的趋势[11]。在ACS中，组织因子、纤溶酶原激活物抑制剂Ⅰ和纤维蛋白原是血栓形成的重要因素。此外，主要的碱性蛋白或嗜酸性阳离子蛋白-嗜酸性颗粒蛋白原，通过抑制过敏性疾病和高嗜酸性综合征中的血栓调节蛋白来激活血小板和促进血栓形成。在坏死和晚期血栓病变中，活化EOS和分泌嗜酸性颗粒蛋白明显，主要见于心内膜和小血管壁急性组织损伤区域。Altas等[15]报道血清EOS浓度升高可能与心壁血栓和栓塞事件有关。Kounis等[16]研究显示EOS是冠状动脉疾病病人危险分层的新生物标志物，由于EOS的存在导致了炎症反应高敏性，因此，有必要对其病因进行分析，以便采取预防和预防措施，并考虑合适的治疗方法。此外，Wang等[17]研究发现EOS与冠状动脉狭窄的不稳定型心绞痛(UAP)病人高级冠状动脉侧支循环(CCC)相关，狭窄程度为80%，增加的EOS计数可能在UAP病人的CCC发展中起重要作用。AMI病人的EOS百分比降低，血小板计数(PLT)增加。EOS百分比下降表明心肌严重受损，EOS在ACS病人的血栓形成中起重要作用。

3 碱性磷酸酶与冠心病的关系

ALP是一种磷酸单酯酶，在碱性条件下催化磷酸单酯从各种底物中水解。在结构上，ALP是一种膜结合糖蛋白(金属酶)，具有17种以上的循环亚型，可通过等电聚焦技术检测到。尽管ALP普遍表达，但其最高活性存在于肝脏、骨骼和肾脏。除了增加骨矿化的磷酸盐可用性的作用外，其他ALP生理功能仍不清楚。在临床上，ALP主要用作肝胆(梗阻)和骨病的实验室检查。基于人群的研究表明，ALP活性升高与心血管疾病(CVD)或死亡率相关[18-19]。有限的证据表明，ALP与既往心肌梗死、卒中或冠状动脉支架置入术后病人的死亡率之间存在相关性[20]。ALP和C反应蛋白(CRP)之间的密切联系，表明ALP是一种急性期反应物和肝源性炎症标志物的证据或ALP和CRP都有共同的生物学途径[21]，这提高了ALP和心血管风险之间的联系由炎症介导的可能性。ALP升高与几种心血管危险因素的相关性可能提示ALP作为心血管危险的一般标志物的作用。ALP参与血管钙化，并且研究表明ALP与冠状动脉钙化之间存在正相关关系，这进一步证实了ALP通过血管钙化介导亚临床动脉粥样硬化不良预后影响的假说[20]。血管内钙化或晚期钙化动脉粥样硬化病变中ALP水平上调，通过上调ALP水解焦磷酸盐抑制钙化，ALP抑制剂抑制血管钙化，似乎进一步支持了血管钙化假说[22]。但血管细胞ALP参与血管钙化，而非循环ALP参与血管钙化，ALP升高是否也反映血管ALP活性升高尚无研究。正常血管表达的ALP低水平检测不到，循环中的ALP水平更有可能受到表达该酶高活性的器官影响，如肝脏或骨骼。值得注意的是，目前研究并没有发现ALP和冠状动脉钙化之间的联系，尽管显示ALP与死亡率之间有很强的独立关系。ALP与CRP的相关性，以及CRP调整后ALP与CVD或死亡率相关性降低，增加了ALP作为炎症因子在CVD病理生理学中发挥作用的可能性[23]。除了发现ALP和CRP之间的联系外，目前的研究表明他汀类药物治疗与ALP水平降低有关。由于他汀类药物通过其多效性作用抑制全身炎症标志物。这一发现为ALP升高的炎症性质提供了新的证据。然而，目前的研究表明，在调整心血管危险因素和CRP后，ALP与死亡率之间的关系仍然显著。值得注意的是，相关测试表明，ALP通过在包括CRP在内的心血管危险因素的基础上提供预后信息，改善了死亡率的风险预测。肝病是另一种被提出的机制来解释ALP与心血管疾病或死亡率之间的联系。非酒精性脂肪肝是最常见的肝脏疾病，它与代谢综合征以及一系列诱发冠状动脉粥样硬化和CVD的因素密切相关。然而，最近这个概念受到了挑战[24]。ALP参与脂肪生成、致动脉粥样硬化、代谢综合征、维生素D或甲状旁腺激素状态、磷酸盐代谢、脂联素或成纤维细胞生长因子-23也被认为是解释与ALP升高有关的心血管风险的机制。Wang等[25]研究显示冠状动脉慢血流病人血清ALP水平较高，这可能在冠脉慢血流的发病机制中起重要作用。血清ALP水平是冠状动脉慢血流存在的独立预测因子。多支血管受累可能更严重，预后可能更差。血清ALP水平较高的病人可能需要进一步的临床评估和密切监测。需要进一步的研究来证实这些结果，并从这方面研究治疗方法。

4 小 结

随着社会老龄化加剧，冠心病极大地威胁着人类的健康和生活质量，找到一种廉价、无创、安全、确切的检测手段十分急迫，为及时筛选高危病人提供理论依据。PDW、EOS、ALP三项指标可作为冠心病炎症反应的预测检验指标，是冠心病早期初筛的危险指标，可在第一时间迅速协助临床医师诊断冠心病、判断疗效及预后，在冠心病的早期诊疗具有重要意义。通过联合检测PDW、EOS、ALP，可提高对冠心病危险因素的独立预测能力，更能准确预测冠心病的发生发展，为降低冠心病的发病率、死亡率提供简便方法。随着医疗技术的发展，冠心病的相关危险因素逐渐被揭示，冠心病的本质终将被揭晓，冠心病的预防和诊疗必将开启新的篇章。