血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂治疗扩张型心肌病的研究进展

王 洁，李学文

心肌病是遗传缺陷、病毒、免疫等心肌损伤所致的心肌病变，其中扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是最常见的心肌病，同时也被视为多种心脏疾病的最终表现。DCM特征性的表现为以单侧心室或左右心室同时扩张，不同程度的心肌细胞变性坏死和心肌间质纤维化，心室腔进一步重构，从而表现出左右心室收缩功能下降的临床症状[1]。在我国，DCM的发病率大约为19/10万[2]，并呈逐年上升及年轻化趋势。DCM并心力衰竭(heart failure，HF)是导致心源性猝死最常见的原因之一。根据以往的研究发现，有关DCM病因包括遗传缺陷和环境因素等方面。有50%以上的DCM病因尚未明确[3]。由于病因多种多样，针对DCM的药物治疗及器械治疗也很丰富。尽管如此，DCM仍表现出较高的患病率和极高的死亡风险，在临床实际工作中总体的治疗效果和病人长期预后仍然不理想。对于DCM终末期病人，心脏移植是最根本的治疗方法，但由于伦理学、器官来源以及经济问题等多方面的限制很难广泛展开。因此，药物治疗仍是DCM病人治疗的基石。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)作为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，为治疗DCM提供了新的临床思路。现将DCM的病因及发病机制、LCZ696的作用机制和LCZ696与DCM的关系做一综述。

1 DCM的病因与发病机制

多数DCM的病因尚不清楚，目前，临床研究认识到DCM是由于遗传因素和非遗传因素共同作用所致，其中非遗传因素包括炎症和感染因素、细胞毒性及细胞损伤修复异常等。二者并不是独立存在的，而是相互影响，相互作用的，其中一部分非遗传因素可能受到个体遗传谱的影响。

1.1 遗传因素 遗传因素是DCM发病的主要病因，尤其在儿童及青少年人群中最常见[4]。在对DCM病人的家族性调查中发现，其中有20%病人其家族成员同时患有DCM[5]。Elizabeth等[6]统计欧洲及亚洲几个国家部分地区DCM的患病率，结果英国患病率为8.3/10万，意大利为7/10万、日本为14/10万，DCM的患病率存在地理和种族差异。在家族性扩张型心肌病(FDCM)病人中，有40%可以找到与之相关的遗传基因[5]。有研究表明，诱发DCM的基因主要存在于细胞骨架、肌节、线粒体、桥粒、核膜和RNA结合蛋白等编码蛋白质的细胞组织中。其中常见的基因突变包括TTN、LMNA、PLN、RBM20和SCN5A等。TTN基因突变是DCM最常见的病因。

1.2 非遗传因素 相关研究指出，有关DCM的非遗传因素中最常见的是感染病因，以病毒感染为主。心肌病毒损伤后有两个主要机制：自身免疫反应和病毒对心肌的损伤；病毒损伤心肌后，使心肌细胞内外蛋白暴露，激活机体的体液免疫或者细胞免疫，产生多种抗心肌抗体，进一步加重心肌损伤。其中研究最多的是β肾上腺素受体自身抗体(β-AABs)[7]。Jahns等[8]将β-AABs通过注射器注入有严重免疫缺陷病的小鼠体内，监测血清发现小鼠血清中出现了高滴度β-AABs，同时小鼠伴随了严重的心肌损伤。因此，国内外专家提出了免疫学的治疗方案，但尚在临床试验阶段；同时病毒直接作用到心肌细胞，导致心肌损伤，引起心肌细胞的凋亡和坏死[9]。但抗病毒治疗是否对DCM病人有效果，目前的研究未得到很好的证实。

综上所述，DCM的病因多种多样，尚有半数DCM的病因至今未完全阐述。尽管国内外专家们积极寻找有关DCM的特异性治疗方案。但在实际临床中，针对DCM病人治疗的关键仍在于纠正心力衰竭症状和预防各种恶性心律失常的发生，间接提高病人的生存率和明显改善病人的长期预后。因此，DCM的治疗仍以药物治疗为主，通过抑制神经体液机制的过度激活，改善心室重塑。

2 LCZ696

2.1 作用机制 LCZ696是2015年7月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新型抗心力衰竭药物，LCZ696是由诺华公司生产的，商品名为沙库巴曲缬沙坦钠片，由沙库巴曲和缬沙坦组成，通过双重抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和脑啡肽酶(NEP)发挥作用[10]。

2.1.1 抑制RAAS 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦可通过两条途径发挥心脏保护作用，延缓心力衰竭的进展。第一通过抑制血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)与AT1受体结合，阻断RAAS，减少醛固酮的释放，减少体液储留，减轻因醛固酮释放引起的心肌细胞肥大增生及心肌间质的纤维化；减少神经垂体血管加压素释放，抑制体液潴留；同时ARB可降低交感神经兴奋性，抑制交感神经末梢释放神经递质。第二由于ATⅡ缺少对肾素的反馈抑制，增加了ATⅡ与非AT1受体的结合，发挥拮抗ATI的作用[11]。两条途径共同发挥作用，逆转心室重塑。

2.1.2 脑啡肽酶抑制剂(NEPI) 已知脑啡肽酶可降解多种肽类激素，例如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素。沙库巴曲是一种NEPI[12]。NEPI通过抑制脑啡肽酶的降解，从而阻断利纳肽、缓激肽和肾上腺髓质素等活性物质的降解，发挥血管舒张、利钠利尿等作用，通过多种途径发挥作用，预防和改善病人的心室重塑，改善临床症状，提高治疗效果[13-14]。其中利钠肽发挥着十分重要的作用，最重要的作用是抑制RAAS和交感神经系统的活性，其次它还起到阻滞内皮素释放的作用，使血管舒张、利钠利尿。降低心脏的前后负荷，在抑制心室重塑方面发挥着重要作用。但有研究结果表明，单独应用NEPI无明显效果，在治疗心力衰竭的临床疗效方面未获得预期疗效。

2.2 有效性和安全性

2.2.1 有效性 在2018年中国心力衰竭指南中指出，LCZ696适用于射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)病人。一项有关LCZ696与依那普利治疗心力衰竭病人的疗效研究，该实验为LCZ696有关的最权威多中心、双盲试验，研究结果表明，LCZ696组与依那普利组相比，可使病人长期生存率上升20%，并且明显降低了心力衰竭病人的再次入院率和因心力衰竭的死亡率[15]。但是针对治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)和中间范围射血分数心力衰竭(HFmrEF)，暂无相关研究。有关LCZ696治疗高血压方面的研究也在逐渐增多，在我国，高钠饮食是高血压发病的主要原因之一。因为LCZ696的双重作用机制，可以舒张血管、利钠利尿，起到降低血压、保护心血管的作用。有研究结果指出，与缬沙坦相比，LCZ696可明显降低高血压病人的收缩压和舒张压[16]。也有研究指出，LCZ696可通过抑制肾小管硬化、肾间质纤维化和减少尿蛋白量，降低肾功能不全的发生率。

2.2.2 安全性 在最开始的研究中，是将ACEI和NEPI相结合，其代表药物是奥马曲松。OVERTURE试验通过对奥马曲松和依那普利治疗心力衰竭病人的疗效观察中发现，虽然奥马曲松的疗效优于依那普利，但严重不良反应的发生率却显著高于对照组，其中最常见的副作用是血管性水肿[17]。因其存在严重的安全性问题而未能上市。LCZ696是将ACEI换成ARB类，因ARB类药物无抑制缓激肽降解的作用，因此，降低了血管性水肿的发生率。虽然在PARADIGM-HF[15]研究结果中指出，LCZ696试验组中发生血管性水肿的数量较依那普利组相比增加，但总体差异无统计学意义(P=0.13)。该研究在针对低血压不良事件发生率方面的结果表明，试验组较对照组相比，低血压不良反应发生率有所增加，但二者在因低血压严重不良反应而终止治疗方面差异无统计学意义。与所有抑制RAAS的药物一致，LCZ696同样有高钾血症的副作用，但LCZ696组与依那普利相比因高钾血症而终止治疗此方面比较差异无统计学意义(P=0.56)。在PARADIGM-HF研究中显示，LCZ696组血清肌酐升高低于依那普利对照组，其中LCZ696组与依那普利对照组因严重肾功能不全停药的比例分别为0.6%与1.4%[15]。

在我国一项针对LCZ696治疗DCM的安全性研究中指出，LCZ696试验组较对照组相比，低血压、刺激性干咳、高钾血症及肾功能不全等不良反应发生率均低于对照组[18]。

针对DCM心力衰竭病人的治疗中，应严密监测病人的血压及血钾变化，并根据病人的临床症状及实验室结果调整用药剂量。

3 LCZ696和DCM的关系

DCM是导致充血性心力衰竭的重要原因，心室重塑是心力衰竭发生发展的基本病理机制。在最近的有关报道中指出，在DCM病人中应用神经体液拮抗剂的药物，可改善DCM病人的心功能，逆转心室重塑[19]。在实际临床中，针对DCM病人治疗的药物多种多样，但总体治疗效果却差强人意，DCM的死亡率仍居高不下。因此，优化DCM导致慢性心力衰竭的治疗至关重要。LCZ696的上市为DCM病人带来了新的福音。

PARADIGM-HF研究是目前针对沙库巴曲缬沙坦涉及国家最多、规模最大的一项有关其治疗效果和安全性的前瞻性、多中心、双盲、对照试验[15]。在对射血分数降低型心力衰竭病人为期27个月的随访中发现，试验组较对照组病人心力衰竭症状得到明显改善，生存质量显著提高。同时ARNI可使心力衰竭病人的再次住院率下降21%，心脏性猝死风险降低20%[20-21]。在针对此药物安全性分析结果发现，不良事件(主要包括咳嗽、肾损害、高钾血症等)发生率较对照组明显减少。PARAMOUNT是一项针对ARNI治疗射血分数保留型心力衰竭病人的研究，结果表明，给予ARNI治疗后病人NT-proBNP水平及左心房容积降低，NYHA心功能分级得到了明显改善[22]。以上研究均说明了ARNI治疗心力衰竭病人具有一定疗效和较高的安全性。

基于此，有指南将ARNI用于治疗DCM并心力衰竭病人，并作为Ⅰ类推荐。有关LCZ696治疗DCM的研究近期也有所报道，一项有关LCZ696治疗DCM的多中心、双盲试验中表明，试验组较对照组相比，在针对治疗DCM病人的疗效方面差异是有统计学意义的(P=0.008)[23]。与李江等[24]的研究结果相一致。那么，LCZ696治疗DCM的机制除了抑制心室重塑外，还可能存在什么机制。Yan等[25]通过阿霉素(DOX)诱导小鼠心肌细胞，结果证实LCZ696可显著抑制小鼠心肌细胞中动力蛋白1(Drp1)的表达，同时多数基础试验结果表明DCM的发病率与Drp1表达有关。

4 结语与展望

在我国DCM指南中依据病因不同将DCM分为原发性DCM和继发性DCM，原发性DCM又可分为以下3种类型：家族性DCM、获得性DCM、特发性DCM，其中特发性DCM为最常见类型，特发性DCM病因不明，需要排除其他疾病[26]。DCM最常见的临床表现为充血性心力衰竭。DCM引起的心力衰竭与其他各种类型的心力衰竭病理生理机制是一致的，为神经体液机制的过度激活，心肌细胞的肥大增生和心肌细胞间质的纤维化，在长期不良刺激的影响下进入失代偿期，导致心肌重塑，加重心肌进一步损伤。因多数DCM病因不明，因此，针对DCM治疗的重点为抑制造成心肌损伤加重的神经体液机制的过度激活，去除诱发心力衰竭的可能诱因，同时在治疗过程中也要预防恶性心律失常的发生，降低心源性猝死风险。LCZ696作为新的神经体液机制抑制剂，为DCM的治疗提供了新的方案。LCZ696作为一种新的神经体液机制抑制剂，为DCM伴心力衰竭病人的治疗提供了新的选择。国内外大量的临床研究证实了其在治疗心力衰竭病人中具有较好的临床效果和较高的药物安全性。但是针对LCZ696治疗DCM型心力衰竭病人的研究相对较少。同时临床观察发现，持续性低血压是DCM常见的临床表现，因此，在DCM病人中如何安全有效地使用LCZ696，是值得未来进一步探讨的课题。