空气污染与心血管疾病相关性的研究进展

梁 悦，刘达瑾

随着工业化进程加快及经济的迅速发展，空气污染也越来越严重，成为重大公共卫生问题。全球疾病负担研究估计污染已成为目前世界最大的疾病和过早死亡的环境原因，在2015年污染导致全球900万人过早死亡，占全球总死亡率的16%[1]。而我国空气污染严重，空气污染是造成死亡和影响伤残调整寿命年(DALY)的第四大危险因素[2]。目前，我国心血管疾病死亡率仍居于首位[3]，近年来，越来越多的研究证明空气污染与心血管疾病密切相关，可促进心血管疾病的发生和进展。

1 空气污染概念

空气污染是由能够改变空气自然特性的物质对环境造成的污染。燃料、机动车、工业设备等是空气污染的常见来源。空气污染物包括碳氧化合物、氮氧化合物、臭氧等。颗粒物是空气污染的常见代用指标，颗粒物按直径大小分为PM10(直径≤10μm)、PM2.5(≤2.5 μm)和超细颗粒(UFP，<0.1 μm)。PM2.5颗粒物、超细颗粒由于体积小，反应表面积大，并且可渗透至肺泡深处及渗入血液，可带来更强的危害性[4]。

2 空气污染与心血管疾病

大量流行病学研究表明，空气污染与多种心血管疾病的发生、发展与死亡密切相关。据估计，2015年空气污染在整个欧洲造成了79万人死亡，其中40%～80%死于心血管疾病[5]。有心血管疾病危险因素的人群更容易受到空气污染的影响[6]，即使在轻微污染地区，接触空气污染物也会增加心血管疾病死亡率[7]，空气污染与多种心血管疾病相关。

2.1 空气污染与高血压有关 接触空气污染可引起血压升高[8]，且对于老年、男性、高血压人群关联更明显[9]，但是对于已经服用降压药物人群来说，接触空气污染物对血压变化的差异无统计学意义，可能降压药物可抵抗其对血压的改变[10]。而且空气污染对血压的影响可长期存在[11]。

2.2 空气污染与动脉粥样硬化有关 接触空气污染物浓度越高，斑块进展或新发斑块形成风险越高[12]，对动脉血管可造成一定的损伤[13]。印度CHAI研究显示空气污染与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，且存在性别差异[14]。包含8 867名对象的一项大型研究显示，长期接触PM2.5颗粒物和二氧化氮与动脉钙化积分的严重程度呈独立关联，在男性老年糖尿病病人中关联度更强[15]。动物实验也证实在超细颗粒环境中的小鼠表现出更明显的早期动脉粥样硬化病变趋势[16]。

2.3 空气污染与缺血性心肌病有关 Bartoli等[17]认为短期接触空气颗粒物会增加冠状动脉血管阻力，减少心肌灌注，从而加剧心肌缺血，对在缺血区心肌或者梗死附近心肌影响更显著。美国一项包括565 477名对象的研究显示，长期接触空气污染物时，PM2.5浓度每增加10 μg/m3时，缺血性心脏病的死亡率增加16%[18]。Lim等[19]经过17年随访发现，长期接触臭氧也会增加缺血性心肌病死亡风险，即使在污染较轻的地区也有显著影响[7]。

2.4 空气污染与急性心肌梗死有关 研究显示接触稀释柴油废气可使血栓形成增加，将空气污染与急性心肌梗死联系起来[20]。Bai等[21]也发现长期接触PM2.5颗粒物、臭氧与急性心肌梗死的发病率增加有关，且未发现PM2.5浓度阈值，即使在很低的浓度仍对健康有不良影响。长期和短期接触PM2.5颗粒物可增加斑块易损性[22]，使动脉粥样硬化小鼠血管斑块面积更大，数量更多，斑块更不稳定，更易发生急性心肌梗死[23-24]。

2.5 空气污染与心律失常有关 荟萃分析发现心律失常住院率和死亡率与PM2.5颗粒物升高相关，且与亚洲人群的联系更加紧密[25]。我国一项对于2015年—2016年居住在北京的45位健康成年人的调查发现，总PM2.5质量以及几种与燃烧有关的成分如硝酸盐、硫酸盐等对心律失常事件增加的风险有重大影响[26]。

2.6 空气污染与心力衰竭有关 心力衰竭作为各种心血管疾病的终末期，预后较差。长期接触空气污染颗粒物与充血性心力衰竭发病率增加有关，存在超线性关系，即使在较低浓度的PM2.5环境，浓度改变对健康的影响也有明显差异[21]。动物实验显示短期接触PM2.5颗粒物严重加重了左心衰竭小鼠血管重塑和右室肥大[27]，可影响心力衰竭的进展，影响心血管疾病的预后。

3 空气污染影响心血管健康的可能机制

3.1 氧化应激 氧化应激不仅是引起特定心脏终点的关键，而且还涉及调节患心血管疾病的风险[28]。Veerappan等[29]发现，接触PM2.5颗粒物可引起氧化应激反应。PM2.5颗粒物通过巨噬细胞的吞噬作用及其代谢过程可产生高浓度的活性氧[30]，而活性氧可影响血管通透性使颗粒物进入血液导致血管损伤，也可能触发内皮细胞的吞噬作用引起自噬，但颗粒物不能被消化，被溶酶体包埋的颗粒物在细胞质中积累，从而导致更强的氧化应激引起细胞凋亡[31-32]。动物实验表明暴露于超细颗粒的小鼠相对于细颗粒或者过滤空气环境来说，血浆高密度脂蛋白的抗炎能力受到抑制，引起抗氧化剂基因上调，从而导致更强的全身性氧化应激反应[33]。体内、体外实验发现小鼠巨噬细胞对柴油废气中的颗粒污染物表现出强烈的反应，抗氧化及免疫分子途径明显，可能通过氧化应激介导了全身血管反应，这种氧化作用是长期的，可能会通过某种途径传递给下一代[34-35]。

3.2 炎症反应 炎症反应贯穿于多种心血管疾病始终，与心血管疾病发生、发展密切相关。荟萃分析显示，接触空气污染颗粒物与循环中C反应蛋白升高有关，长期接触空气污染物与C反应蛋白关系更为密切，体内炎性介质增多可能提示炎症反应参与空气污染损害心血管健康的过程[36]。一项整合13项健康研究的系统回顾研究发现，在高空气污染物环境锻炼会增加呼吸和全身炎症反应的标记，可损害血管功能和增加动脉压[37]。接触柴油废气污染物可引起炎性介质的急剧升高，颗粒污染物进入肺部后可引起肺内炎症细胞活化，并且巨噬细胞吞噬颗粒物引起炎性介质产生，引发局部、全身炎症反应，最终作用于血管，引起心血管损害[24]。

3.3 自主神经系统功能障碍 自主神经系统包括交感神经和副交感神经系统，可调节血管平滑肌和心肌等的活动。研究显示，接触PM2.5颗粒物不仅会导致持续的氧化应激和炎症，还会增加自主神经系统的激活[38]。心率变异性可以反映自主神经功能。波士顿一项研究发现，PM2.5的颗粒物暴露与心率变异性的降低和心率的增加有关，在夜间关联更明显[39]。儿茶酚胺作为交感神经产生的神经递质，在调节心率和血压方面起着重要作用。美国一项关于空气污染与儿茶酚胺关系的研究显示，尿肾上腺素、多巴胺水平与长期接触空气污染物浓度水平显著相关[40]。这些发现为接触空气污染物与交感神经系统激活有关的假设提供了适度的支持。

3.4 肠道微生物 越来越多的研究显示肠道菌群与心血管疾病密切相关[41]。动物研究显示具有活性的肠道菌群代谢产物如氧化三甲胺可促进巨噬细胞的胆固醇蓄积、泡沫细胞形成，从而促进动脉粥样硬化形成[42-43]，也确定了其在调节血小板高反应性和血栓形成潜力的作用[44]。一项关于空气污染与肠道微生物的研究发现，接触空气污染30 d改变了自发性高血压大鼠肠道菌群的多样性，可以减少普氏杆菌肠型的数量[45]，而氧化三甲胺的血浆浓度与普氏杆菌肠型有关[41]，微生物可以通过三甲胺/氧化三甲胺途径影响心血管疾病[46]。因此，空气污染可能通过影响肠道微生物菌群分布从而影响心血管健康。

3.5 其他 空气污染对心血管疾病的影响机制也可追溯到产前暴露。波士顿一项研究显示孕产妇接触PM2.5颗粒物可影响新生儿血压[47]。动物实验显示妊娠期每天接触空气污染物可能引起胎儿发育迟缓、胎盘功能异常、新生儿心肌细胞转录、细胞代谢异常及胎儿代谢改变[48-49]，更易出现血脂、血糖、血压等异常代谢，其作为心血管疾病危险因素，可对心血管健康产生影响。

大量研究显示空气污染可能通过表观遗传学改变影响心血管健康。一项全基因组关联研究显示，在人群中空气污染物浓度与基因组区域的DNA甲基化有关[50]，多种研究显示接触PM2.5颗粒物与LINE-1(一种促炎基因)的甲基化减少显著相关[51]。但也有一些研究表示未发现其明显相关性[52]，空气污染物与表观遗传学的相关影响还有待进一步研究。

4 展望及预防

大量研究已经证实空气污染可影响心血管健康，空气污染可能成为心血管疾病的一项危险因素，减少空气污染是降低心血管疾病风险的有效策略[53]。研究发现香豆素、胆酸等抗氧化剂可能通过清除氧自由基、减轻氧化应激的毒性作用、抑制炎症反应等预防空气污染引起的心脏损害[29，54]。使用高效的面罩减少接触空气污染，似乎可减轻冠心病病人的症状[55]，美国一项研究显示在绿化面积较多的地区，空气污染与健康的关系较小，PM10的颗粒物与急性心肌梗死住院率的关联减小[56]。因此，减少接触、天然抗氧化剂、增加绿化等可能成为预防和管理世界污染地区健康问题的治疗剂。了解空气污染影响心血管疾病的可能机制才能为预防心血管疾病提供策略，但目前空气污染影响心血管健康的机制尚不完善，需要进一步的探索。