葡萄糖代谢异常与阿尔茨海默病发病机制的研究进展

赵琳琳,丁 婧,曲 扬,杨滨瑞,高 腾,张惊宇

(哈尔滨医科大学附属第四医院 神经内科，哈尔滨150001)

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)，又称老年痴呆症，是一种常表现为认知功能下降、行为感知障碍、生活能力逐步丧失的中枢神经系统退行性疾病[1]。AD多见于70岁以上的老年患者，且依照国际AD协会的相关报告指出，到2030年AD患者预计达到7470万人次，而到2050年复将上升至1亿3150万人次，同时据我国2015年统计结果表明，我国AD患者已超过1460万，这说明AD已然变为严重危害人类健康与生命安全的疾病之一[2,3]。而其发病的具体原因尚未明确，有学者指出可能与家族史、性别、教育背景、颅脑外伤、Tau蛋白过度磷酸化及炎症机制等因素相关，同时亦有学者指出葡萄糖的代谢紊乱亦为AD发病的重要特征之一，且关系愈发紧密[4,5]。本文即对葡萄糖代谢异常与AD发病机制的关系进行总结与综述，为AD发病机制的研究提供进一步的理论基础。

1 脑葡萄糖代谢异常

1.1 早期糖代谢活跃

研究表明，颅脑的病理解剖为诊断AD的金标准，颅脑特定区域的神经元、突触丢失以及脑萎缩均可导致AD的发生[6]。而亦有研究表明[7]，颅脑特定区域的葡萄糖代谢率异常与能量产生障碍为AD的早期特征性改变之一，并指出葡萄糖代谢及其功能的增强为AD的早期的表现，而伴随着病情的进展，糖高代谢区域可能随之缩小，甚或消失，进而导致大脑的功能衰退，而到了AD的晚期，葡萄糖的代谢率及其功能将显著减低。

1.2 葡萄糖代谢障碍

1.2.1葡萄糖转运障碍

人体内广泛分布着葡萄糖转运蛋白1(glucose transpoter,GLUT1)，其亦为葡萄糖的转运体，参与着葡萄糖由血液通过血脑屏障转至脑内的过程。Winkler等[8]的研究表明，实验AD小鼠的神经元变性可能与其血脑屏障中GLUT1的缺失有关，同时GLUT1的缺失亦可减少实验小鼠脑内葡萄糖的含量，并可出现行为缺失以及神经异常，说明葡萄糖转运蛋白的缺失所导致的葡萄糖转运障碍可引起神经元变性，进而导致AD的发生。亦有研究表明[9,10]，大脑摄取葡萄糖的能力有赖于GLUT1的含量，而在认知障碍的患者脑内GLUT1表达显著降低，这说明葡萄糖的转运可严重影响患者的认知能力，进而出现AD的发生。复有研究表明[11]，GLUT1与GLUT3含量的降低均可引起脑内葡萄糖的基础代谢率减低，进而导致OGlc NAc糖基化水平的减低，并引起tau蛋白的过度磷酸化，进而导致AD的发生。

1.2.2细胞内代谢障碍

葡萄糖可在细胞内转变为ATP以及其他的代谢产物，并为脑的神经活动供应相应的能量。研究表明[11]，PDHC可通过Co A对TCA循环进行调控，而对AD患者脑内PDHC的表达及其活性进行检测发现，其表达及活性均呈显著下降趋势，同时检测结果还表明，AD患者脑内的KGDHC活性亦呈下降趋势，说明低表达及低活性的PDHC以及KGDHC可导致AD患者的葡萄糖代谢衰退，并且亦可导致其神经元线粒体功能的障碍。复有研究指出[12]，在AD患者中多伴随着线粒体功能障碍的发生，其多表现为线粒体通透性的增强以及其钙调节能力的减低，而这一功能的障碍复可导致TCA循环的障碍，进而导致大脑糖代谢障碍的进一步恶化，说明线粒体功能亦可通过影响糖代谢途径而导致AD的发生。

2 胰岛素干预糖代谢异常

2.1 胰岛素作用异常

胰岛素在葡萄糖代谢途径中起到介导的作用，大脑中的胰岛素主要源生于外周血，并在维持血糖浓度稳定的过程中起到促进作用。同时大脑中的胰岛素对记忆以及认知能力具有较好的改善作用，而胰岛素水平的降低或胰岛素不敏感可通过影响糖代谢水平而引起记忆及认知能力的衰退。研究指出[7]与健康人相比较，AD患者的脑脊液中所含有的胰岛素水平及其介导的葡萄糖代谢水平均有所减低，同时对AD为原因而死亡患者的大脑中胰岛素的表达亦减低，这说明胰岛素水平的减低可通过糖代谢途径而间接导致AD的发生。亦有研究表明[13]，中枢神经系统胰岛素作用的障碍是引起散发型AD发病及进展的重要因素之一，同时亦指出现已有结果表明中枢神经系统胰岛素作用的障碍可以引起AD特征性病理改变的发生。复有研究指出[14]，颅脑注射链脲佐菌素建立AD模型的方式被广泛认可，而链脲佐菌素的结构与葡萄糖非常相似，且其可造成胰岛素生成障碍以及突触与神经元的衰退，并可抑制胰岛素的生成，进而复可影响葡萄糖的代谢，并导致学习记忆能力的障碍，最终发生AD的神经退行性病变，这说明胰岛素生成障碍亦可影响糖代谢而致使AD的发生。

2.2 胰岛素信号通路异常

胰岛素的信号通路多有赖于胰岛素受体的功能，而胰岛素受体功能的异常亦可导致胰岛素抵抗的发生，进而导致胰岛素信号通路的转导发生障碍，并导致神经元的坏死以及AD病情的进展。有研究证实[15,16]，PI3K/AKT信号通路的抑制，可使Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，进而导致斑块以及神经纤维缠结的形成，并进一步促使突触以及神经元的衰退，同时突触及神经元上的胰岛素受体可与不同的配体发生反应，并由突触后膜信号转导，而信号通路的异常可导致葡萄糖类结构与突触后膜受体结合，并发生突触乙酰胆碱系统的异常，进而影响认知功能，最终可导致AD的发生。张倩倩等[17]亦指出，胰岛素代谢通路PI3K/AKT的下游分子糖合成酶激酶-3β可与活化的Akt相结合，随后则出现糖合成酶激酶-3β的失活，并导致Tau蛋白的过度磷酸化，进而加剧神经元及突触的障碍，进而促进AD的发生，这说明胰岛素代谢通路的障碍，可发生糖合成酶激酶-3β的失活，并导致AD的进一步发展。吴宿慧等[18]则指出，机体内调控葡萄糖代谢的信号通路胰岛素/IGF在中枢可影响神经的可塑性调节以及学习与记忆的能力，而激活后的胰岛素/IGF信号通路有3种，其中之一即为PI3K，而胰岛素/IGF信号通路的异常可引起胰岛素的抵抗以及缺失，进而导致糖代谢的异常，并促使Aβ的沉积，最终导致AD的发生。

3 总结与展望

葡萄糖为大脑中关键性的能量物质，故其正常的转运、吸收以及代谢亦显得尤为重要。近年来有研究指出AD为一种代谢性疾病，且对于其发病机制方面亦指出在AD患者出现临床症状及病理改变之前，即可检测出葡萄糖代谢的异常，且在早期可表现为糖代谢的异常活跃，但大脑对葡萄糖的利用率减低，同时随着AD的进展，亦可出现葡萄糖转运障碍及其在细胞内代谢障碍的发生，而此现象亦伴随着AD的发展而进一步恶化。同时，胰岛素的异常亦可干预葡萄糖的代谢。由于胰岛素在葡萄糖代谢途径中起到介导的作用，因此当胰岛素水平的减低、中枢神经系统胰岛素作用的障碍以及胰岛素代谢通路抑制等因素发生时，均可导致胰岛素的抵抗以及缺失，进而引起糖代谢的异常，并最终导致AD的发生。

综上所述，由于葡萄糖代谢障碍先于AD的病理改变及临床症状而出现，故可由此将改善大脑葡萄糖代谢以及增强胰岛素活性的药物的研发作为新的研究方向，而随着葡萄糖代谢异常与AD发病机制的深入研究，复可对AD的早期预防与治疗起到重要的现实意义。