伏立康唑致黄视绿视1例

李 锐，尹 航，马海明

(吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春130021)

1 病历摘要

患者，女性，70岁，因间断性咳嗽、咳痰伴喘息10年，加重7天于2019年1月8日入院。患者高血压病病史3年，最高血压达160/110 mmHg，规律口服替米沙坦片1粒/日，控制效果不详；心脏不适，但未予以确诊冠心病等疾病，无规律口服丹参滴丸等药物。丙肝病史10余年，否认结核病史及密切接触史。否认药物及食物过敏史。入院查体：慢性病容，口唇发绀，颜面及双下肢略浮肿，双肺呼吸音弱，闻及散在干罗音。完善相关辅助检查：胸部CT(2019-1-10)示：左肺上叶前段、舌段、右肺上叶前段、后段及双肺下叶可见斑片状、片状密度增高影，边界不清，纵隔窗病变明显减小，部分呈软组织密度影。血气分析示：pH:7.48,pCO233 mmHg,pO2 71 mmHg,S02c 95%。心脏超声示：主动脉硬化，左室舒张功能减低。心电图示：窦性心律，心肌劳损。双下肢动静脉彩超示：双下肢动脉硬化。九项呼吸道感染病原体：肺炎支原体IgM阳性(+)。降钙素原：0.31 ng/ml。肝功+血糖+血脂：血糖6.79 mmol/L，天门冬氨酸氨基转换酶40.27 IU/L，谷氨酸脱氢酶10.51 U/L，乳酸脱氢酶266.09 IU/L，前白蛋白64.48 mg/L，白蛋白27.12 g/L，球蛋白38.13 g/L，白球比例0.71，总胆固醇2.99 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.69 mmol/L，载脂蛋白A10.60 g/L，脂蛋白(a)42.38 mg/dl。结合患者症状、肺部CT及辅助检查，明确诊断为：慢性支气管炎喘息型急性发作期、阻塞性肺气肿、双肺肺炎、双下肢动脉硬化、冠状动脉性心脏病、不稳定型心绞痛、心功能Ⅳ级。

治疗上，给予美罗培南抗感染，联合莫西沙星注射液静滴覆盖非典型病原体，奥司他韦胶囊抗病毒，多索茶碱注射液静滴、布地奈德混悬液雾化吸入平喘，注射用甲泼尼龙抗炎、氨溴索注射液化痰，红花黄色素注射液改善微循环，低分子肝素预防性抗凝，注射用磷酸肌酸营养心肌，胸腺五肽皮下注射调节免疫，注射用泮托拉唑保护胃黏膜等对症和支持治疗。1月10日，真菌涂片检查回报：查到真菌孢子，给予注射用伏立康唑0.2 g(ivgtt，q12h)+5%葡萄糖注射液抗真菌治疗，余治疗未作调整。1月12日早，患者自述视觉异常，出现黄视绿视，考虑为伏立康唑的不良反应所致，立即停用伏立康唑，改用氟康唑抗真菌治疗。约8小时后患者黄视绿视症状消失，患者自述无其他不适反应。之后未再使用伏立康唑，至1月21日患者病情好转出院，未再出现类似不良反应。

2 讨论

伏立康唑属第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、口服生物利用度高等特点，是侵袭性曲霉感染的首选药物。伏立康唑在体内呈非线性药动学特性，不同个体给予相同的剂量，血药浓度差异显著。其不良反应主要包括神经功能障碍、视觉障碍、肝功能异常、肾功能障碍等。

该患者入院诊断为慢性支气管炎喘息型急性发作期、阻塞性肺气肿、双肺肺炎，真菌涂片检查回报：查到真菌孢子，即给予注射用伏立康唑0.2 g(ivgtt，q12h)+5%葡萄糖注射液抗真菌治疗，具有用药指征，且其用法用量符合说明书要求。用药2日后患者自述视觉异常，出现黄视绿视，立即停止注射伏立康唑，约8小时后患者黄视绿视症状消失，说明该反应的发生与输注药物的时间有合理的相关性。之后未再使用伏立康唑，至患者病情好转出院，未再出现类似不良反应。同期其他患者应用伏立康唑并未发现类似反应，可排除药物批次问题。该反应符合该药已知的不良反应类型，按照国家药品不良反应评价标准[1]，该不良反应关联性评价为很可能。

分析该不良反应的发生可能与以下原因有关：首先应考虑患者的自身因素。该患者为70岁老年患者，肝功提示：血浆白蛋白偏低(27.12 g/L)，这符合老年人的生理特点。老年人肝血流量和功能性肝细胞减少，肝药酶活性下降，对药物的代谢能力减弱，药物消除时间延长，易导致药物在体内蓄积，从而导致药品不良反应的发生。此外，患者血浆白蛋白减少，蛋白结合性药物浓度降低，游离性药物浓度增高，也容易导致药物血药浓度处于较高的水平。该患者肾功检查未见异常，但老年人伴随着衰老，肾脏会萎缩变小，肾血流量下降，肾小球滤过率降低，药物可能因排泄减慢，血药浓度增加而引起不良反应。杨志楠等[2]研究伏立康唑血药浓度与不良反应的关系，结果显示，伏立康唑谷浓度在1.0-5.0 μg/mL和谷浓度>5.0 μg/mL不良反应发生率分别为11%和41%，出现不良反应的患者较未出现不良反应的患者血药浓度更高。

其次，需考虑伏立康唑基因多态性对血药浓度的影响。伏立康唑体内代谢呈非线性药代动力学，主要经肝药酶P450CYP2C19代谢，次要经CYP3A4和CYP2C9代谢，不同个体给予相同剂量时，血药浓度个体差异大。其中，CYP2C19酶存在基因多态性，是引起个体和种族间对伏立康唑表现出不同代谢能力，使血药浓度呈现显著个体差异的主要原因之一[3]。CYP2C19酶主要包括三种代谢型：快代谢型、中代谢型和慢代谢型。李宇等[4]研究CYP2C19基因多态性对伏立康唑血药浓度、安全性和有效性的影响，结果显示，伏立康唑血药浓度在快、中代谢型中差异无显著性，在慢代谢型与快、中代谢型比较差异有显著性。快、中和慢不同代谢型患者治疗有效率分别是55.56%、75%、100%，不良反应发生率分别是11.11%、25%、66.67%，研究证实CYP2C19基因多态性对伏立康唑疗效及安全性影响有显著性差异。该患者未行伏立康唑CYP2C19基因型检测，但不能除外CYP2C19基因多态性对药物血药浓度的影响，CYP2C19基因多态性对伏立康唑不良反应发生率的影响仍值得引起医务人员的重视。

第三，需考虑患者伏立康唑体内与其他药物相互作用对血药浓度的影响。伏立康唑主要经肝药酶P450CYP2C19代谢，其本身也是CYP3A4强抑制剂，临床很多药物均通过肝药酶P450CYP2C19和CYP3A4酶，伏立康唑与这些药物合用时易产生相互作用，从而对伏立康唑的血药浓度产生影响。PPI制剂为目前治疗酸疾病的首选用药，该类药物主要通过肝药酶P450CYP2C19和CYP3A4酶代谢，其与伏立康唑同时应用时，可能发生相互作用，引起伏立康唑血药浓度的变化。颜苗等[5]研究了五种PPI(兰索拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑)在体内外对伏立康唑药动学的影响，结果显示，五种PPI均可抑制伏立康唑在肝微粒体中的代谢，导致伏立康唑血药浓度升高，但奥美拉唑、兰索拉唑及埃索美拉唑对伏立康唑的抑制作用相比于艾普拉唑和泮托拉唑强。该患者入院即给予注射用泮托拉唑保护胃黏膜治疗，泮托拉唑对CYP450酶的依赖程度较奥美拉唑低，且能通过II相代谢进行旁路代谢，但考虑患者为老年，病史较长，基础疾病多，肝肾功能减退，仍不能除外其对伏立康唑血药浓度产生的影响，从而导致不良反应的发生。