治疗药物监测指导氯氮平和奥氮平合理使用的临床实践

陈 颖，李 琰，钱 霖，余海鹰，瞿发林

(联勤保障部队第九〇四医院药械科，江苏常州 213003)

精神分裂症是一种以基本思维、情感以及行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的精神障碍。目前，抗精神病药物治疗是精神分裂症最主要的治疗手段，但对部分患者的治疗效果并不满意，有研究表明抗精神病药物的临床有效率还不到60%[1]。不同患者在相同的用药剂量和用药时间下，体内的稳态血药浓度可以相差几倍甚至数十倍，说明患者在药动学方面存在显著的个体差异。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的药物分析技术，根据血药浓度来调整用药方案，提供一种量体裁衣式的个体化给药方案[2]。本文以3例服用氯氮平(clozapine)和奥氮平(olanzapine)的患者为例，根据TDM结果，结合患者临床症状的变化，为医师制订给药方案提供建议，使药物治疗更加合理，现报道如下。

1 病例1

1.1 病例1的病例资料 患者，男性，43岁，未婚，汉族，因冲动易激惹、夜眠差导致精神分裂症复发2 d，总病程12年余。患者主要临床表现为孤僻少语、生活懒散、冲动易激惹、夜眠差等。既往服用抗精神病药物以氯氮平、舒必利为主，因用药依从性差导致病情反复发作。入院诊断：精神分裂症(未定型)。入院后考虑患者阴性症状较重，而患者家属拒绝再用氯氮平，故本次治疗单用奥氮平片，剂量逐渐增加至20 mg/晚。査房时，患者仍然不配合精神检查，数问不答，考虑奥氮平已达有效治疗剂量，但精神症状仍控制不佳，由于患者之前表现为冲动易激惹，1周内将两名卫生员打伤，医师认为是精神症状控制不佳，准备调整治疗方案，故临床药师建议检测奥氮平血药浓度。

1.2 病例1的TDM结果 该患者奥氮平血药浓度测定结果为146.18 ng/ml(治疗参考浓度范围为20～80 ng/ml)[3]，远高于浓度上限，临床药师分析认为患者目前症状应为奥氮平血药浓度偏高所致药源性静坐不能，而非精神症状恶化，故将奥氮平剂量减至10 mg/晚，患者四处走动症状明显改善，1周后复测奥氮平血药浓度34.41 ng/ml，处于有效治疗范围浓度之内。此后奥氮平剂量一直稳定在10 mg/d，患者病情稳定，症状控制良好，治愈出院。

1.3 病例1的用药分析 精神科疾病治疗药物的副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误[4]。血药浓度的测定可以帮助医师有效鉴别治疗过程中症状的波动是药物剂量不足还是药物过量而导致的药品不良反应(ADRs)，从而为下一步的临床处置提供准确的决策依据，指导患者更加合理用药，以科学的个体化剂量达到最佳疗效，并减少ADRs的发生。

2 病例2

2.1 病例2的病例资料 患者，女性，34岁，未婚，汉族，因生活懒散、拒食导致精神分裂症复发1年，总病程10年。其主要临床表现为：命令性幻听、关系妄想、被害妄想及被监视体验等精神病性症状。入院诊断：精神分裂症(偏执型)。患者既往服用抗精神病药物以奥氮平为主，但存在藏药、扔药行为，导致病情逐渐出现波动，反复发作。入院后继续给予奥氮平治疗，中午予5 mg，晚上予15 mg，根据具体情况进一步调整用药。患者自述觉得药物副作用比较大，有时还会有漏服药。鉴于该患者以往用药依从性不佳，临床药师建议进行血药浓度监测，对其用药依从性进行管理。

2.2 病例2的TDM结果 该TDM的申请理由是对该患者进行用药依从性监测，住院期间对其进行了12次奥氮平血药浓度测定，结果见图1。TDM结果提示患者确实有藏药行为，药师督促其服药及进食，并加强认知行为治疗以提高患者对自身疾病的认知能力，降低复发率。之后，患者的血药浓度趋于正常并达到治疗参考浓度范围内，症状明显好转，病情慢慢改善，未见明显ADRs。

图1 奥氮平的治疗药物监测(TDM)结果

2.3 病例2的用药分析 用药依从性差是精神疾病患者长期用药治疗的一个主要问题，目前尚无特别好的方法对患者的用药依从性进行判断，医师有时也不能通过患者的临床表现准确判断其用药依从性。TDM结果是一个客观指标，能显示患者体内的药物浓度是否达到临床效应的预期标准，所以TDM对准确判断及改善用药依从性具有极大的作用[5]。

3 病例3

3.1 病例3的病例资料 患者，女性，48岁，汉族，多疑、行为怪异，精神分裂症复发2年，总病程32年。入院精神检查：神志清，接触尚合作，一问一答，思维贫乏，存在幻听，凭空听到有人骂自己，存在关系妄想和被害妄想，行为冲动，情感欠协调，智力正常，定向良好，自知力缺失。入院诊断：精神分裂症(偏执型)。患者既往服用的抗精神病药物以氯氮平和阿立哌唑为主，日常生活可以自理，因患者未能规律服药导致病情反复发作。此次入院后给予氯氮平片50 mg/晚、氨磺必利片(帕可)0.2 g/晚、马来酸氟伏沙明50 mg/晚治疗，后逐渐将马来酸氟伏沙明剂量增加至150 mg/晚。由于氟伏沙明与氯氮平存在药动学方面的相互作用，故临床药师建议持续监测该患者的氯氮平血药浓度，结果见表1。

表1 去甲氯氮平和氯氮平的TDM结果

N-CLZ：去甲氯氮平；CLZ：氯氮平

3.2 病例2的TDM结果 氯氮平药品说明书中明确提到氟伏沙明可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平，合并使用需谨慎。根据神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)精神科治疗药物监测共识指南2017年版，去甲氯氮平血药浓度应为氯氮平血药浓度的0.45～0.79倍。从表1可以看出，去甲氯氮平与氯氮平的血药浓度比值随着氟伏沙明剂量的增加逐渐降低，说明氟伏沙明对氯氮平的代谢存在抑制，加用氟伏沙明后，氯氮平在剂量不变的情况下血药浓度逐渐升高。

3.3 病例3的分析 目前精神科在治疗精神分裂症患者时，常合并应用小剂量的抗抑郁药物治疗患者的阴性症状及强迫、抑郁、焦虑症状。氟伏沙明可重度抑制CYP1A2酶和CYP2C19酶，中度抑制CYP3A4酶，与其他药物产生药物相互作用而导致其血药浓度改变，与主要经由上述同工酶代谢的药物联用时应谨慎用药[6]，而氯氮平主要经CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4酶代谢，与氟伏沙明联用时可导致血药浓度升高，增加ADRs发生风险[7]。因此，与氟伏沙明联用时，氯氮平的剂量应酌情降低，并定期监测血药浓度。TDM能帮助医师在动态监测血药浓度的情况下结合临床表现及时调整药物用量，减少ADRs的发生，在合并用药安全性方面具有重要作用。

4 讨 论

精神疾病的治疗与其他疾病的治疗相比具有特殊性，主要表现为就诊率低、起效慢、共患疾病多、依从性差、复发率高和治愈率低等特点，上述3个临床案例中的治疗问题在精神疾病药物治疗中较为典型，基于TDM结果调整给药方案使临床用药更加合理。TDM虽然已在医疗机构作为常规项目开展，但是目前TDM检测报告的发放一般只出具一个数据结果，没有给出对结果的分析及对下一步药物治疗的建议。由于实验室进行TDM的药学人员缺乏临床知识，而大多数临床医师也欠缺药动学及药物基因组学方面的知识，所以TDM室与临床科室之间的联系并不紧密，TDM的价值没有充分发挥出来。为了将TDM充分与临床治疗相结合，本院正尝试让临床药师参与到TDM的工作中，充分收集患者的临床治疗信息，结合TDM结果出具分析报告。以上3个临床案例正是这一工作模式的摸索和实践。

总之，TDM是优化药物临床治疗的有效工具，但是TDM也是一个复杂的交叉学科，需要药物分析人员、临床药师和临床医师之间共同协作，充分解读TDM结果并提出合理有效的治疗建议，最终实现指导个体化给药的目标。