氟伏沙明联合利培酮治疗精神分裂症的疗效研究Δ

张湘茹，邵 灿，马明芳，王 莉

(1.西安交通大学医学院第一附属医院药学部，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学院第一附属医院精神科，陕西 西安 710061)

精神分裂症是一种慢性、复发性精神障碍疾病，其特征是思维障碍和情绪反应能力降低，导致患者的认知功能障碍和行为异常[1-2]。精神分裂症患者通常在注意力、执行功能、工作记忆和情节记忆方面表现出认知功能障碍[3-4]。抗精神病药物治疗是精神分裂症的一线治疗方法。利培酮为治疗精神分裂症的一线抗精神病药，尽管其疗效较好，但治疗相关的问题仍然存在[5-7]。因此，寻找更有效的治疗方法具有重要的意义。σ1受体参与了精神分裂症患者的认知损害，氟伏沙明可以影响σ1受体[8]。但氟伏沙明能否改善精神分裂患者的认知障碍或阳性/阴性症状还不清楚。因此，本研究的目的是通过前瞻性、随机对照组研究，探讨氟伏沙明对精神分裂症患者临床疗效、认知障碍、阳性和阴性症状及生活质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年9月至2020年12月在西安交通大学医学院第一附属医院精神科进行治疗的精神分裂症患者304例。诊断标准：根据2013年美国精神病协会制定的《美国精神障碍诊断和统计手册》(第5版)中规定的标准，对精神分裂症进行诊断[9]。纳入标准：(1)符合上述诊断标准；(2)年龄19～61岁；(3)病程>5年，病情平稳期>4周，阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)评分<60分。排除标准：(1)脑器质性疾病或严重躯体疾病患者；(2)代谢性疾病、感染类疾病患者；(3)酒精或药物滥用患者；(4)抑郁症或急性精神病患者。本研究经过医院伦理委员会的批准同意，患者家属均签署了知情同意书。将304例患者根据随机数字表法分为氟伏沙明组(n=152)与对照组(n=152)。两组患者年龄、性别、吸烟、教育程度、病程及发病年龄比较，均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 氟伏沙明组、对照组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between the fluvoxamine group and the control group

1.2 方法

对照组患者均采用利培酮片(规格：1 mg)口服治疗，起始剂量1次1 mg，1日2次；2周内将剂量调整至1日4～6 mg,1日2次，此后可根据患者状况做进一步调整。氟伏沙明组患者在对照组的基础上加用马来酸氟伏沙明片(规格：50 mg)进行治疗，前2周的剂量为50 mg/d，1日1次；在随后的6周内，100 mg/d，1日1次；治疗8周后，给药逐渐终止。两组患者均用药10周。

1.3 观察指标

治疗10周后，比较两组患者的临床疗效，阴性症状、阳性症状、记忆功能和生活质量的改善情况。采用精神分裂症阴性症状量表(scale for the assessment of negative symptoms，SANS)评价患者的阴性症状，SANS包括5个量表共计24个项目，每个项目0～5分，总评分120分，评分越高表示患者阴性症状越严重。采用精神分裂症阳性症状量表(scale for the assessment of positive symptoms，SAPS)评价患者的阳性症状，评分越高表示阳性症状越严重。采用韦氏记忆量表(Wechsler memory scale，WMS)评价患者的记忆功能，量表分为10个维度，最高分155分，评分越高表示认知功能越好。采用世界卫生组织生活质量测定量表(world health organization quality of life scale，WHOQOL)评价患者的生活质量，WHOQOL量表的分数范围为14～28分，分数越高表示生活质量越高。记录并比较两组患者药品不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

采用PANSS 评分评价患者的临床疗效[10]。痊愈:PANSS评分减分率≥75%；显效：50%≤PANSS评分减分率<75%；有效：25%≤PANSS评分减分率<50%；无效：PANSS评分减分率<25%。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，氟伏沙明组患者的总有效率较对照组明显更高[91.4%(139/152)vs.80.9%(123/152)]，差异有统计学意义(χ2=7.072，P=0.008)，见表2。

表2 氟伏沙明组、对照组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between between the fluvoxamine group and the control group [cases (%)]

2.2 SAPS评分

治疗后，氟伏沙明组患者治疗第8、10周的SAPS评分(包括幻觉、妄想、怪异行为、阳性思维形式障碍等分项评分和总分)均较基线显著改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；氟伏沙明组患者治疗第8周(t=2.909，P<0.001)、治疗第10周(t=10.059，P<0.001)的怪异行为评分较对照组显著改善，差异有统计学意义，见表3。

表3 氟伏沙明组、对照组患者SAPS评分比较 分)Tab 3 Comparison of SAPS scores between the fluvoxamine group and the control

2.3 SANS评分比较

治疗后，氟伏沙明组患者治疗第8、10周的SANS评分(包括情感淡漠、思维贫乏、意志消退、注意障碍、兴趣缺乏等分项评分和总分)均较基线显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗第8、10周，氟伏沙明组患者情感淡漠、思维贫乏、意志消退、注意障碍及兴趣缺乏等分项评分和总分均较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 氟伏沙明组、对照组患者SANS评分比较 分)Tab 4 Comparison of SANS scores between the fluvoxamine group and the control

2.4 WMS评分

氟伏沙明组患者基线、治疗第8周和治疗第10周的平均WMS评分分别为(74.77±10.57)、(77.73±10.52)和(77.75±10.71)分；对照组患者基线、治疗第8周和治疗第10周的平均WMS评分分别为(70.59±11.52)、(70.78±11.39)和(70.89±11.41)分。氟伏沙明组、对照组患者基线WMS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的WMS评分均较基线显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的WMS评分均较对照组同期明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见图1。以上结果提示，氟伏沙明能够显著改善精神分裂症患者的认知功能。

与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05vs.before treatment,△P<0.05;vs.the control group,*P<0.05图1 氟伏沙明组、对照组患者WWS评分比较Fig 1 Comparison of WWS score between the fluvoxamine group and the control group

2.5 WHOQOL评分

氟伏沙明组患者基线、治疗第8周和治疗第10周的平均WHOQOL评分分别为(78.18±8.43)、(86.17±9.43)和(89.92±11.03)分；对照组患者基线、治疗第8周和治疗第10周的平均WHOQOL评分分别为(79.17±6.76)、(84.18±7.75)和(86.83±7.28)分。氟伏沙明组、对照组患者基线WHOQOL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的WHOQOL评分均较基线显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的WHOQOL评分均较对照组同期明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见图2。以上结果提示，氟伏沙明能够显著改善精神分裂患者的生活质量。

与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05vs.before treatment,△P<0.05;vs.the control group,*P<0.05图2 氟伏沙明组、对照组患者WHOQOL评分比较Fig 2 Comparison of WHOQOL score between the fluvoxamine group and the control group

2.6 不良反应

氟伏沙明组、对照组患者的不良反应发生率比较[4.6%(7/152)vs.5.9%(9/152)]，差异无统计学意义(χ2=0.264，P=0.607>0.05)，见表5。

表5 氟伏沙明组、对照组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between the fluvoxamine group and the control group [cases (%)]

3 讨论

本研究采用前瞻性方法评价了氟伏沙明对精神分裂症疗效、阳性和阴性症状、认知障碍和生活质量的影响。结果表明，氟伏沙明组患者的总有效率较对照组明显更高；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的阳性症状评分较本组基线显著改善；治疗第8、10周，氟伏沙明组患者的阴性症状评分(包括情感淡漠、思维贫乏、意志消退、注意障碍、兴趣缺乏等分项评分和总分)较对照组明显更低；氟伏沙明组患者治疗第8、10周的WMS评分、WHOQOL评分均较对照组同期明显更高，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。氟伏沙明组、对照组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.607)。以上结果提示，氟伏沙明联合利培酮治疗精神分裂症，能显著提高临床疗效，改善患者的认知障碍和阳性、阴性症状，提高患者的生活质量，且不良反应没有增加。

精神分裂症患者多伴有不同程度的强迫、抑郁及焦虑症状，多种药物联合应用既可以显著控制患者的上述症状，又可以大大降低大剂量单一抗精神病药引发的不良反应[1，3]。马来酸氟伏沙明是5-羟色胺再摄取抑制剂，主要作用于脑神经细胞，该药对组胺、多巴胺能受体和5-羟色胺的亲和力较低，对非肾上腺素的影响较小，安全性更高[11-13]；该药口服后能被人体快速吸收，与血浆蛋白有很高的结合率[14-17]。

氟伏沙明作为5-羟色胺再摄取抑制剂可以充当σ1受体激动剂。研究结果表明，氟伏沙明可改善苯环利定诱发的认知障碍大鼠的症状[18]。Zheng等[12]的研究结果表明，氟伏沙明不仅提高了患者的注意力，而且提高了患者执行日常任务的能力。本研究中，两组患者治疗后的阳性症状SAPS评分较治疗前改善，但氟伏沙明组与对照组的差异不显著。对阳性症状评分项目进一步分析发现，氟伏沙明组患者只有怪异行为评分较对照组显著改善，而其他分项目(幻觉、妄想和阳性思维形式障碍)评分改善不显著。这一结果与Niitsu等[19]的研究结果一致，该研究结果显示，氟伏沙明在情绪障碍改善方面的效果并不优于对照组方案。评估阳性症状的难度较高、患者对治疗反应较慢可能是导致上述结果的原因。

综上所述，氟伏沙明联合利培酮治疗精神分裂症，能显著提高疗效，改善患者的认知障碍和阳性、阴性症状，提高患者的生活质量，且未增加不良反应。