强光疗法在帕金森患者睡眠障碍的应用研究进展

宋慧敏，张琪，曹睿，孙雪，金奕

（天津中医药大学研究生院 天津市环湖医院 护理部，天津300300）

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种以运动症状和非运动症状并存为特征的第二大渐进性神经系统退行性疾病。 尽管运动症状在帕金森病临床诊断中居于首位，但非运动症状(nonmotor symptoms，NMS)，如睡眠障碍、认知障碍、焦虑、抑郁等也广泛存在，而且往往比运动症状更能致残，并且随着疾病进展而恶化， 最终主导帕金森病患者晚期的临床表现[1-2]。 约98%的帕金森病患者报告至少有一种非运动症状，其中睡眠障碍是最常见的，可发生于疾病的任何阶段，且产生多种不良后果，除了长时间与失眠相关的抑郁焦虑情绪外，还会导致日间疲劳、注意力和执行功能障碍， 严重影响患者白天日常活动和生活质量。失眠、日间极度嗜睡、睡眠呼吸障碍、不宁腿综合征、昼夜节律紊乱和REM 睡眠行为障碍等是帕金森睡眠障碍患者中的主要问题[3-4]。 目前临床常规治疗方法为药物治疗及非药物治疗。 由于药物本身不良反应及长期服药产生依赖性等， 因此非药物治疗是理想选择[5]。 其中强光疗法（bright light therapy，BLT） 应用于治疗帕金森病患者睡眠障碍的有效性已在多项研究中得以证实， 国内还没有文献对此进行综述，笔者对强光疗法的发展过程及作用机制、治疗方式、先进性以及局限性综述如下。

1 强光疗法治疗帕金森睡眠障碍的发展历程及机制

1.1 发展历程 强光疗法最早应用于治疗季节性情感障碍[6]，并逐步应用于睡眠障碍、情绪障碍、认知障碍等的治疗[7-9]。 非运动症状可严重影响患者生活质量并给照顾者及护理人员造成较大压力， 而帕金森病一线治疗药物多巴胺能类及外科深部脑刺激，均无法有效安全地缓解帕金森病非运动症状，在改善睡眠状况方面有潜在风险，可产生睡眠发作、耐药性及依赖性等不良反应[9-10]。因此，近年来，强光疗法因其具有非侵入性、安全性及耐受性良好等特点，被作为药物的替代疗法用于治疗帕金森非运动症状，可有效治疗睡眠障碍，缓解药物依赖性，可潜在地推迟症状发作，改善患者生命质量[11-12]。

1.2 作用机制 越来越多的研究表明，帕金森睡眠障碍的原因之一为脑前部视交叉上核-即昼夜节律起搏器的紊乱[13-16]。 视交叉上核接收来自授时因子的信息， 将其转化为光周期信息来促进白天的清醒和夜间的睡眠， 为身体提供一种与昼夜循环相对应的休息和活动模式。 昼夜节律系统调节褪黑激素的分泌，正常情况下，松果体会在睡前2～3 h 分泌褪黑激素来促进睡眠。 帕金森病患者多巴胺缺乏和视交叉上核紊乱， 导致帕金森病患者出现昼夜节律非同步化而出现睡眠障碍。 由于昼夜节律在整个机体中普遍存在的特性， 而光是昼夜节律中最有效的授时因子， 因此利用强光疗法调节昼夜节律已成为缓解帕金森病睡眠障碍的潜在治疗靶点[17-18]。

2 强光疗法治疗帕金森睡眠障碍的治疗方式

2.1 治疗方式 目前常用的治疗设备有传统灯箱式、头戴眼镜式。传统灯箱式设备即使用装有荧光灯管的灯箱，放置在距离患者20～100 cm 处进行照射。其局限性为患者接受治疗期间需固定在某处， 降低治疗依从性[19-21]。 头戴式设备已在多项研究中证明可提升幸福感和夜间警觉性[22-23]，通过集成LED 发出光源，距离眼睛1.5 cm。 Raymacker 等[24]首次使用头戴式眼镜设备治疗帕金森睡眠障碍。 该设备的使用可不受空间地点限制， 可以在佩戴时走动阅读或执行简单的日常任务，大大提高了治疗依从性和便捷性，减轻护理人员工作压力[25]。

2.2 参数设置 目前各项研究中使用强光疗法的光线强度为1 000～10 000 lux；治疗时间为每天清晨清醒后1 h 或睡前1 h 或某一固定时间； 持续时间为每次0.5～2 h；每日1～2 次；总干预时常为1 周到数月；光谱特性为传统单一白光、多色光、红光等并逐渐被调节昼夜节律效果更好的460～480 nm 的蓝光取代[26-27]。

3 强光疗法治疗帕金森睡眠障碍的先进性

3.1 强光疗法可以改善不同类型睡眠障碍问题 强光疗法可以改善帕金森病睡眠障碍患者白天过度嗜睡程度。 Paus 等[20]对帕金森病患者的随机双盲安慰剂研究中，试验组（18 例患者）接受7 500 lux 强光照射，对照组（18 例患者）接受950 lux 的安慰剂光脉冲，每天2 次，每次30 min，持续2 周。 结果显示：试验组患者白天过度嗜睡程度改善。 Raymackers等[24]在2 组帕金森病患者的随机双盲试验中，观察强光疗法VS 安慰剂治疗1 个月 （中间以2 周洗脱期为界），结果表明：观察组白天过度嗜睡症状改善效果优于对照组， 且对Epworth 嗜睡量表评分≥11分的患者改善更加明显。

强光疗法还可改善帕金森病患者失眠， 减少睡眠碎片化，改善睡眠习惯。Romenet 等[28]对18 例帕金森病患者应用强光疗法结合认知行为疗法或多塞平药物治疗效果进行比较，结果显示：该疗法可改善患者的失眠状况，提高夜间睡眠效率，与药物改善水平相当。Willis 等[29]将12 例患者在1～5 周内，于每天就寝前60～90 min 内接受光线强度为1 000～1 500 lux的强光治疗。结果显示：对患者的睡眠习惯有所改善，能保持睡眠的连续性， 改善入睡困难和夜间睡眠质量。Rutten 等[21]将83 例患者随机分为强度10 000 lux的强光疗法试验组和强度为200 lux 的白光加昏暗光线的对照组。 每天进行2 次，每次30 min，持续时间为3 个月。 并在试验结束后进行为期6 个月的随访，结果显示：试验组的主观睡眠质量有显著改善。3.2 强光疗法可以早期、渐进、持续改善帕金森睡眠障碍 1 项回顾性研究发现[30]，强光疗法对于睡眠障碍的改善情况可在1 个月内出现， 早于改善其他运动、非运动症状的时间。 且完全坚持、半坚持的患者受益远大于过早退出研究的患者。 Martino 等[31]进行的1 项主要关注失眠和快速动眼行为障碍改善情况的回顾性研究发现， 症状改善可在早期出现并持续较长时间（6 年）。 在Videnovic 等[19]进行的1 项为期14 d，每天2 次、每次30min 的RCT 实验中，试验组16 例患者接受光照强度为10 000 lux 强光脉冲治疗，对照组15 例患者接受光照强度＜300 lux 昏暗红光治疗。 结果显示：在EDS 和失眠方面显著改善，夜间醒来次数显著减少，睡眠变得更加稳固，提高了主观睡眠质量， 并且在2 周冲洗期后的随访检查中有益效果仍然存在。

3.3 强光疗法治疗帕金森睡眠障碍安全性和依从性均较好 在上述的全部研究中， 一致证明非侵入性的强光疗法耐受性好、不良反应较轻，仅有较少数患者主诉头痛、眼睛疲劳、轻度躁狂、胃肠不适等不良反应，但均可在较短时间内自行恢复[19-20，32]。 1 项长达8 年的回顾性研究也证明了该结论[30]，参与患者均表示不良反应为短暂的并可在几天内缓解。Smilowska 等[25]对58 例帕金森睡眠障碍患者进行调查， 并评估参与者对使用蓝光眼镜进行强光治疗的体验和态度，81%患者认为蓝光眼镜使用方便，74%患者对强光治疗持积极的态度， 并表示会长期坚持使用。

4 局限性及展望

4.1 缺乏客观评价的研究指标 目前进行的临床研究常用包括帕金森病睡眠量表、Epworth 嗜睡量表、匹兹堡睡眠质量指数量表、日间嗜睡视觉模拟量表、主观睡眠质量等主观指标来评估帕金森睡眠障碍的改善结局[10，19，33]，缺乏客观性。 因此在日后的研究中，应开展设计更为严谨的多中心实验、并使用生理标记或多导动态脑电图等客观指标评价来反映睡眠障碍改善情况， 更加精细化对症治疗，推动强光疗法进一步完善发展[34]。

4.2 发挥临床护理人员针对患者异质性制定个性化强光治疗 许多研究表明， 在一天的不同时间暴露在光线下会产生不同的临床效果[19-20，30]。如晨光疗法会提高内源性时钟，而夜间光照会延迟昼夜节律，这也提示帕金森病患者在昼夜节律系统的改变程度上存在一定的异质性[35-37]。 护理人员在日常工作中是接触患者最多的人群，最了解患者睡眠习惯、睡眠质量、睡眠障碍问题，更能及时发现患者生理动态变化。 因此临床护理人员需个性化观察及监测帕金森患者时型。 例如使用可靠的生理指标如与内源性时钟高度相关的褪黑素水平， 或使用早晚调查表来确定患者时型并制定相应的个性化强光治疗方案[38]。

4.3 制定强光疗法治疗睡眠障碍的治疗规范标准强光疗法的疗效也受持续时间、频率、光谱特性及强度等影响[39-40]。 由于研究的数量有限，且存在一定的局限性， 目前还不能得出可靠的结论来确定帕金森病患者强光疗法的最佳参数。 因此必须像其他药理学和非药理学治疗方法一样进行定义和优化其剂量参数。对于任何正在开发用于临床的药物，都要进行药物动力学研究，同样，也应该对强光疗法进行光动力学研究，进一步了解BLT 的治疗作用机制以确保在任何临床应用中对光的最佳利用。