胆固醇结晶栓塞综合征的发病、诊断及防治研究进展

张君，王为民

南宁市第二人民医院/广西医科大学第三附属医院，南宁530021

胆固醇结晶栓塞综合征(CES)是一种全身性疾病，由主动脉及其主要分支到远端循环的动脉粥样硬化斑块物质如胆固醇结晶脱落引起，可导致多个器官的缺血性和炎性损害[1]。当胆固醇结晶栓塞累及肾脏时被称为动脉粥样硬化性肾病(ARD)或胆固醇ARD。CES需与常见的动脉栓塞综合征相鉴别。研究[2]显示，动脉栓塞综合征是由动脉粥样硬化斑块中的血栓突然脱落导致远端器官的急性缺血和梗塞，而CES是较小的胆固醇结晶栓塞导致缺血和炎症机制引起的渐进性终末器官损害。近年来，由于诊断水平提高、动脉粥样硬化患者的预期寿命的增加以及侵入性血管手术数量的增加，对CES的诊断率亦明显提高。现将胆固醇结晶栓塞综合征的发病、诊断及防治研究进展综述如下。

1 CES的发病情况

1.1 CES的发病率 不同研究对CES发病率的报道存在显著差异。据研究[3，4]报道，临床上CES发病率为0.09%～2.9%，而通过尸检发现CES的发病率为0.31%～2.4%。但针对特定人群的研究发现CES发病率更高。对因行主动脉手术或主动脉造影术后死亡的老年患者尸检研究[5]中发现，CES的发病率高达12%～77%。而对519例经食道超声心动图(TEE)确诊有胸主动脉粥样硬化斑块的患者随访3年以上发现，其患CES的比例仅为1%[4]。对1786例接受心脏导管介入治疗患者的前瞻性、观察性研究[6]中发现，术后有1.4%的患者考虑有CES，其中有64%的患者合并有肾损伤，最终有0.8%的患者确诊了CES。在一项对660例腹主动脉瘤患者平均随访15个月的前瞻性研究[7]中发现，诊断为CES的患者占2.9%。在三项尸检研究[4]中发现，自发性CES的发生率为0.79%～3.4%，在老年患者中最为常见。但是在大多数情况下，部分CES患者可无临床表现，导致CES漏诊率仍较高，确切的发病率可能比所报道的要高得多。Blankenship等[8]对60例急性心肌梗死患者行冠状动脉旁路移植手术，在手术中取心肌肌肉组织进行活检，发现其中7例患者肌肉组织(占12%)具有CES的病理学证据，但是只有1例患者存在明显的临床表现。一项对259例年龄超过60岁的老年急性肾损伤(AKI)患者行肾脏活检的研究[9]中发现，7%的人合并患有ARD。

1.2 CES的发病机制 动脉粥样硬化斑块通常由血小板、纤维蛋白、坏死细胞碎片和胆固醇结晶组成[1]。研究[10]发现，血流动力学变化、炎症和斑块内出血均可导致斑块破裂、斑块的成分暴露，随后脱落的胆固醇结晶随血液循环至远端，会阻塞直径为100～200 μm的小动脉，这一过程可自发，也可由侵入性操作引起。起初胆固醇结晶栓塞会引起局部缺血性改变，但是随后的炎症反应加剧，会导致永久性伤害。内皮细胞损伤、补体激活、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、白细胞聚集和白细胞酶释放均被认为是CES过程中导致终末器官损伤的原因[11]。研究[12]显示，弓形动脉、小叶间动脉和肾小球毛细血管的机械性阻塞可能会减少局部血液灌注，进而激活RAAS，从而导致氧化应激、细胞凋亡、炎症和纤维化。因此，RAAS抑制剂可能对CES累及肾脏的患者获益。胆固醇结晶会引起小动脉周围的炎症反应，类似于异物巨细胞反应，因此胆固醇结晶被认为是与危险相关的分子模式。研究[13]显示，胆固醇结晶可通过NLRP3炎性分子激活IL-1β途径。此外，胆固醇结晶还可诱导TNF和MIP-2分泌[14]。Fukumoto等[7]研究发现，CES与术前CRP水平独立相关。众所周知，炎症是动脉粥样硬化发病机理的重要因素[15]，而脆弱的动脉粥样硬化斑块含有大量的炎症细胞，可能是导致CES的原因。

1.3 CES的危险因素 高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、男性是已知的导致CES的危险因素。此外，CES的危险因素还有动脉粥样硬化、抗凝剂和纤维蛋白溶解剂、血管造影等。

1.3.1 动脉粥样硬化 研究[16]表明，TEE检查发现动脉粥样硬化斑块有溃疡、活动性血栓并且厚度≥4 mm，则CES的风险非常高。除了TEE，通过CT和磁共振成像(MRI)评估动脉粥样硬化斑块特征正变得越来越普遍，这可能更有利于对CES高危人群进行早期识别[3]。

1.3.2 抗凝剂和纤维蛋白溶解剂 有研究[17]指出，抗凝剂和纤维蛋白溶解剂可通过引起内部出血和破坏纤维帽使斑块破裂而导致CES，从而导致胆固醇结晶暴露于体循环中。但是这些抗凝剂和纤维蛋白溶解剂很少会导致CES的发生。在没有血管干预或手术的情况下，这些患有抗凝诱导的CES患者大多数都有其他诱因，例如血管造影。Blankenship等[8]招募了60例接受了冠状动脉搭桥手术的急性心肌梗死患者，其中29例因心肌梗死接受溶栓治疗，31例接受了药物保守治疗，两组之间的CES发生率并无差异，这表明溶栓剂可能与CES的诱导无关。有研究[17]报道，华法林与CES有关，长期服用华法林的患者其发生CES风险为0.7%～1.0%。Munawar等[18]报道一例73岁老年男性患者，因深静脉血栓长期口服华法林治疗，出现肾功能异常，经肾组织活检提示ARD。其他研究[7]也调查了抗凝治疗是否通过破坏经TEE确定的主动脉斑块而导致CES，在这些研究中未发现抗凝治疗增加CES的风险。因此，目前尚未确定抗凝剂和纤维蛋白溶解剂与CES之间的因果关系。

1.3.3 血管造影 腹主动脉可能是动脉粥样硬化斑块受累最严重的部位。机械损伤和导管对斑块的破坏被认为可导致CES。因此，有假设认为股动脉入路可能比肱动脉入路导致CES的风险更高[19]。在几项研究中，比较了肱动脉和股动脉血管造影方法在CES方面的风险。在Fukumoto等[7]研究中，是否以股动脉为造影入路对CES的患病率没有影响，认为升主动脉斑块可能才是导致CES的主要栓塞来源。同样，Johnson等[20]研究分为两组，分别从肱动脉和股动脉入路进行血管造影，并未发现诸如CES的周围血管并发症。但是，在这项研究中，有一名患者在随访中出现CES，这被认为是该研究的重要局限性。

2 CES的诊断

CES诊断的金标准是组织活检，活检组织可以从肾脏、皮肤、肌肉、骨髓及胃肠黏膜中获取。据研究[21]报道，通过肾脏组织活检，诊断CES的准确率达75%。CES以散乱的方式累及肾脏，因此肾脏组织活检可能并不总是显示ARD的特征性组织学发现。因为胆固醇结晶的栓塞可能发生在不同的时间阶段，因此在一次活检样本中可能会观察到CES的不同阶段，在ARD患者的肾脏活检中也可能发现缺血性损伤、组织梗塞、局灶性节段性坏死性肾小球肾炎和新月形肾小球性肾炎。皮肤组织活检相对无创，尤其是从脚和腿部获取活检组织时，其敏感性高达约92%。CES的组织病理学特征是小动脉管腔被两面凸起的裂隙状胆固醇结晶阻塞，同时周围有纤维蛋白和血小板血栓围绕，常伴有异物巨细胞浸润和血管内膜增厚。由于在活检样本固定过程中胆固醇结晶的溶解，使小动脉腔内遗留针状空隙，又称为“胆固醇裂隙”。然而，由于组织受累呈片状非均一性分布，因此活检阳性率并非100%。在临床实践中，当存在诱发事件和疾病特征表现时，通常可以确定CES的诊断。例如经皮血管造影后，如果患者的AKI延迟发作并伴有皮肤病变如网状网纹或蓝趾综合征的临床表现，可以建立CES的临床诊断；如果在视网膜血管中检测到胆固醇结晶，则可能不需要组织活检，即可诊断为CES。

3 CES的预防和治疗

CES患者需采取心血管疾病的二级预防。他汀类药物、抗炎药物、介入和外科手术可用于CES患者的治疗。

3.1 一般预防措施 CES是晚期动脉粥样硬化的一种表现，因此，在这些患者中心血管疾病的二级预防至关重要，这些措施包括使用阿司匹林、他汀类药物、戒烟、控制体重、血压和血糖。CES患者应尽可能避免侵入性检查及治疗，对于必须行动脉介入治疗患者，肱动脉入路可能比股动脉入路更可取。尽管尚无证据证明抗凝剂/血栓溶解剂与CES必然关系，但有研究指出它们可诱导CES，因此除非患者有心房颤动或人工瓣膜移植等必须服药抗凝剂的治疗指征，否则应尽量避免使用此类药物。抗血小板药物虽然尚未被证明可用于治疗CES，但应将其用于心血管疾病的二级预防[1]。

3.2 他汀类药物 研究[22]发现，他汀类药物可使CES患者获益。他汀类药物可降低低密度脂蛋白水平，可以稳定动脉粥样硬化斑块，并且具有多效抗炎作用。据研究[23]报道，他汀类药物能改善CES患者的皮肤缺血表现和肾脏结局。为评估他汀类药物对CES患者的影响，一项研究纳入354例ARD患者，通过2年随访，最终有116例患者需要行血液透析治疗，有102例患者死亡，这项研究表明他汀类药物基线治疗与降低终末期肾病风险和改善1年累积生存率有关。Ishiyama等[22]为进一步评估低密度脂蛋白对动脉粥样硬化的影响，将患者血液中的低密度脂蛋白进行分离，经治疗6个月后发现其中49例CES患者的血液透析次数明显减少。此外，其他研究[27]也指出，低密度脂蛋白血液分离术可改善CES患者的临床表现。

3.3 抗炎药物 炎症是CES病理学的基石，抗炎药物可能可以用于CES的治疗。尽管一些病例报告[24]表明，使用诸如皮质类固醇和环磷酰胺等抗炎药物具有有益效果，但尚无评估这些药物在CES治疗中的随机对照试验。Dahlberg等[16]报告指出，大剂量皮质类固醇可有效减轻ARD患者的症状。在另一项研究[25]中，予CES患者口服泼尼松龙1 mg/kg/天治疗，其肾脏结局得到改善。然而，一些研究[26]表明，从长期来看皮质类固醇激素治疗对CES患者是无效的。秋水仙碱可抑制多形核淋巴细胞的趋化性和吞噬作用，还可以阻断自身炎症途径，包括抑制NLRP3和IL-1激活，从而抑制炎症反应。最近研究[27]报道，秋水仙碱具有抑制巨噬细胞和中性粒细胞功能的能力，可预防晶体诱发的炎症，从而降低心血管事件的发生风险。此外Verneuil等[28]的研究也指出，秋水仙碱和皮质类固醇可改善由CES引起的腿部溃疡，促进创面愈合。但尚缺乏秋水仙碱治疗CES患者的大型病例对照研究，其有效性有待进一步考证。

3.4 介入和外科手术治疗 研究[28]显示，如果可以精确定位栓塞源，通过血管内干预和外科手术治疗(例如动脉内膜切除术和血管旁路移植手术)可以让患者获益。然而，由于CES来源的不确定性，会导致出现栓塞的风险。Keen等[29]通过血管旁路移植手术和动脉内膜切除术对100例CES患者栓塞源进行了干预，发现患者的一年存活率为89%，而所有早期死亡的7例患者其栓塞源均发生在肾动脉以上，其中有6名患者接受了血液透析治疗。这项研究表明，仅当栓塞源位于肾动脉以下时，才能以较低的死亡率进行手术进而消除栓塞源。由于发病和死亡的风险很高，因此在CES中威胁生命的情况下，仅将手术作为抢救手段之一。在这些血管干预措施中，总是存在进一步诱发CES的高风险，因此栓塞保护装置可以降低进一步栓塞的风险。

4 CES的预后

CES患者的预后通常较差，可能是由于动脉粥样硬化晚期和其相关的心血管疾病所致。最近的一项研究[30]对648例医源性CES患者进行了回顾分析，发现其综合死亡率为63%。在对221例经组织学证实的CES患者进行统计分析，发现死亡率高达80%。Fukumoto等[7]研究中对接受心脏造影检查的患者进行随访，发现CES患者的院内死亡率为16%，明显高于未接受介入检查的患者。在这项研究中，所有死亡患者均在行介入导管检查后出现肾功能不全，提示CES肾脏受累可能对患者预后有重要意义。另一项对354名诊断为ARD的患者进行的前瞻性研究中发现，2年的随访中>30%的患者进展为终末期肾病，28%的患者死亡，此外这些患者的1年和2年生存率是显著降低的(分别为83%和75%)。

CES是一种多系统性自身炎症性疾病，经常被漏诊，如果没有特征性的症状和体征，则难以诊断。最近研究已经发现动脉粥样硬化患者其自发炎症反应以及通过激活NLRP3/IL-1炎症信号通路在CES发病机理中的意义，已经有学者研究了IL-1拮抗剂对动脉粥样硬化患者影响，并取得了令人鼓舞的结果。这些特定的靶向治疗在某些CES患者疾病早期可能有益，还需要更多临床随机研究试验加以证实。其他常规的抗炎药，例如皮质类固醇和环磷酰胺，可能可以用作CES的治疗药物，但是因这些药物相关的严重不良反应以及缺乏随机对照研究限制了它们的使用。