新辅助化疗联合手术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌临床疗效观察

魏玉磊，刘腾飞，韩媛媛，袁伟，王宇琛，郑茂东，董跃华，张振明

河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000

非小细胞肺癌是临床最为常见的肺癌类型，临床首选外科治疗[1]。但是很多患者确诊时已处于疾病晚期，单纯外科手术治疗容易复发转移，远期预后较差。ⅢA-N2期非小细胞肺癌是一组范围广泛的疾病，占到初诊的非小细胞肺癌的30%～40%，其治疗方案及和预后存在较大差异，治疗模式一直存在争议[4]。美国国立综合癌症网络(NCCN)2015年第1版推荐[2]该类患者(T1～3N2M0，ⅢA)的治疗方法为新辅助化疗/化放疗辅以手术切除。本研究观察了新辅助化疗联合手术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌的临床疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取河北北方学院附属第一医院2015年1月～2017年12月收治的ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者77例，即术前临床分期为cT1～3N2M0。纳入标准：①术前经病理学或细胞学检查确诊的非小细胞肺癌；②初治患者；③可手术切除的；④系统查体排除转移可能；⑤预计生存时间超过6个月；⑥重要脏器功能无严重异常；⑦患者体力状况评分为0～2分；⑧坚持随访；⑨签署知情同意书，并经医院伦理委员会审核通过。排除标准：①入院前接受过任何抗肿瘤相关治疗；②有远处转移者；③合并严重的全身疾病。77例患者依据治疗方式的不同分为观察组(40例)、对照组(37例)。观察组男22例、女18例，年龄(61.4±10.5)岁，鳞癌16例、腺癌20例、其他4例；对照组男21例、女16例，年龄(60.9±10.2)岁，鳞癌15例、腺癌19例、其他3例；两组患者的一般资料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 新辅助化疗联合手术方案 观察组治疗方案：新辅助化疗联合手术治疗。患者行TP方案(紫杉醇+卡铂)或GP方案(吉西他滨+顺铂)或PP方案(培美曲塞+顺铂)化疗，3周后重复，共化疗2次。化疗的同时给予辅助用药(地塞米松、胃复安和恩丹司琼等)治疗。化疗结束后3～5周时，进行化疗效果评估(头腹CT、胸部强化CT及骨ECT等)，若病情无明显进展或转移，行手术治疗。若患者病情明显进展或转移，改为其他方法治疗。对照组治疗方案：手术治疗。全部患者手术方式均为开放手术后外侧入路，肺叶或全肺切除或姑息手术，加系统肺门和纵膈淋巴结清扫(纵膈淋巴结清扫站数≥3,并至少清扫1站肺内淋巴结)。两组患者术后给予常规辅助化疗4～6个周期，具体根据患者身体情况调整。对切缘阳性的患者同时辅以放疗。术后标本送病理科进行检查，确定病理分型和分期，并确定淋巴结的数量及转移情况。

1.3 观察组新辅助化疗疗效评价、肿瘤降期和不良反应观察 ①根据实体瘤评价标准[3](RECIST1.1)对观察组患者进行新辅助化疗疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，计算客观缓解率(ORR)。CR为病灶瘤体消失，PR为病灶直径缩小≥30%，SD为病灶直径缩小<30%或增大<20%，PD为病灶直径增大≥20%。ORR=(CR+PR)/观察组人数。②新辅助化疗前依据强化CT所见病灶大小确定临床T分期、N分期，术后根据病理结果确定病理T分期、N分期，对比临床分期和病理分期变化情况，确定降期人数，计算T降期率、N降期率。T降期率=T分期降期人数/观察组人数×100%。N降期率=N分期降期人数/观察组人数×100%。③观察并记录观察组患者新辅助化疗的不良反应，包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻，依据WHO化疗不良反应标准分为0～Ⅳ级。

1.4 两组手术指标、术后并发症、淋巴结转移情况观察 记录并比较两组手术时间、术中出血量、R0切除率(切除后显微镜下无残留)等手术指标，记录并比较两组术后肺部感染、胸腔积液、肺不张、肺部感染等并发症情况，记录并比较两组术后清扫淋巴结总数量、转移淋巴结数量、病人转移率、淋巴结转移率。病人转移率=淋巴结转移患者数/患者总数×100%。淋巴结转移率=转移淋巴结数量/清扫淋巴结总数量×100%。

1.5 两组癌组织中Ki-67阳性表达率测算 采用免疫组化SP法。取术后癌组织病理，常规进行免疫组化染色，200倍显微镜下随机选取10个视野观察，Ki-67阳性表达细胞在显微镜下表现为细胞核中出现棕黄色颗粒，Ki-67阳性表达细胞比例>20%判定为Ki-67阳性表达，计算Ki-67阳性表达率。Ki-67阳性表达率=Ki-67阳性表达细胞/细胞总数×100%。

1.6 两组术后随访及生存分析 两组患者术后均通过门诊复查或电话随访，随访时间3～42个月，平均随访时间23.2个月，截至2018年12月31日。以总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)作为研究终点，采用Kaplan-Meier法对两组患者进行生存分析。

2 结果

2.1 观察组新辅助化疗疗效、肿瘤降期和不良反应情况 观察组40例患者接受新辅助化疗2个周期后，CR 3例，PR 18例，SD 17例，PD 2例，ORR为52.5%，T降期率为35%，N降期率为42.5%，说明新辅助化疗可以使肿瘤和淋巴结减小，使肿瘤分期降期。40例患者中出现PD 2例，放弃手术给予其他治疗，38例患者接受手术治疗。40例患者中，不良反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，8例出现Ⅲ级不良反应，但经过治疗后，基本恢复，未影响下一步治疗，提示本研究中的新辅助化疗方案不良反应较小，具有良好的安全性。观察组新辅助化疗的不良反应情况见表1。

表1 观察组新辅助化疗的不良反应情况(例)

2.2 两组手术指标、术后并发症、淋巴结转移情况比较 观察组手术时间(163±62)min、术中出血量(237±102)mL、R0切除率86.8%(33/38)、术后并发症8例，对照组手术时间(175±65)min、术中出血量(244±106)mL、R0切除率67.6%(25/37)、术后并发症6例，其中两组R0切除率相比，P<0.05，说明新辅助化疗联合手术治疗基本是安全的，且具有更高的RO切除率。

观察组38例患者清扫淋巴结总数量为755个、转移淋巴结数量为135个、淋巴结转移率为17.9%、病人转移率为89.5%，对照组37例患者清扫淋巴结总数量为800个、转移淋巴结数量为176个、淋巴结转移率为22.0%、病人转移率为100%，其中两组转移淋巴结数量、淋巴结转移率、病人转移率相比，P均<0.05。

2.3 两组癌组织中Ki-67阳性表达率比较 观察组癌组织中Ki-67阳性表达率为42.1%(16/38)，对照组为67.6%(25/37)，两组相比，P<0.05。

2.4 两组生存情况比较 观察组术后1、2、3年的总生存率分别为89.5%、76.1%、57.4%，中位OS是36.5个月；对照组术后1、2、3年的总生存率分别为86.5%、56.1%、20.1%，中位OS是26.4个月；两组相比，P均<0.05。

观察组术后1、2、3年的无进展生存率分别为76.3%、43.4%、18.6%，中位PFS是21.2个月；对照组术后1、2、3年的无进展生存率分别为54.1%、24.0%、6.0%，中位PFS是15.1个月；两组相比，P均<0.05。

3 讨论

ⅢA-N2期非小细胞肺癌是一组范围广泛的疾病。美国胸内科医师协会(ACCP)临床诊疗指南根据N2状态将其分成4类[5]，其中ⅢA1期是指手术后进行病理检查时发现N2淋巴结阳性病例；ⅢA2期是指术中发现切除最后病理证实的单站N2阳性；ⅢA3期是指术前影像学、纵膈镜或淋巴结活检确诊的单站或多站N2肿大淋巴结，最终术后病理证实；ⅢA4期是指巨块或固定融合的多站N2阳性淋巴结。由于ⅢA-N2期非小细胞肺癌包含广阔，尚无具体治疗指南，其治疗方案多由治疗者临床经验决定，造成其预后差异巨大。ⅢA-N2期非小细胞肺癌单纯手术治疗难以达到理想治疗目的，术后具有较高复发和转移风险，其最合理的治疗模式仍在探索中[5～7]，许多研究开始引入新辅助化疗治疗ⅢA-N2期患者。新辅助化疗治疗多种晚期肿瘤具有以下特点：①新辅助化疗能够缩小原发病灶，降低肿瘤的临床与病理分期；②增加肿瘤与正常组织以及转移淋巴结和血管及周围组织间隙，从而提高手术切除率；③通过减少和消灭微转移灶而提高长期生存率；④能够评价机体对化疗药物敏感性和后续最佳化疗药物选择提供帮助。

国内外研究[2，8，9]显示，肺癌新辅助化疗的临床有效率为25%～74%，病理降期率为19%～67%。本研究显示，新辅助化疗的ORR是52.5%，T降期率是37.5%，N降期率是40%，与以往研究结果相仿。观察组40例ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者进行新辅助化疗，其中2例因新辅助化疗效果不佳而出现PD，其余38例患者进行手术治疗，观察组R0切除率是86.8%，对照组为67.6%，两组具有明显差异，而其他手术指标两组近似，说明新辅助化疗可以提高R0切除率。但少部分化疗不敏感患者可能造成疾病进展，需引起特别关注，治疗前应告知患者及家属。

纵隔淋巴结转移是肿瘤患者制定治疗方案和预测预后的重要的因素之一[10～12]，也是TNM分期系统的重要组成部分。在非小细胞肺癌中，淋巴结转移患者有较高的疾病复发风险。张善渊等[13]研究显示，淋巴结转移率和非小细胞肺癌预后密切相关，低淋巴结转移率组5年总体生存率为64.1%，高淋巴结转移率组5年总体生存率为36.7%,显示淋巴结转移率是ⅢA-N2期非小细胞肺癌预后的独立危险因素。在本研究中，观察组患者转移淋巴结数量较少，同时具有更低的病人转移率和淋巴结转移率，说明新辅助化疗一方面减少了转移淋巴结的数量，另一方面降低了淋巴结转移概率，减少了转移风险。

研究[14]显示，分子标志物Ki-67是与细胞增殖密切相关的核抗原，是目前应用最为广泛的增殖细胞标记物，广泛应用于新辅助化疗的微观疗效评估。本研究结果显示，观察组术后病理标本中Ki-67阳性表达率较对照组明显降低，说明肿瘤组织经过新辅助化疗后，细胞增殖活性被抑制，肿瘤的生长明显降低。

唐翠萍等[15]研究显示，新辅助化疗组患者与对照组相比具有更低的复发率和更高的中位PFS。本研究显示，和对照组比较，观察组具有更高的中位OS和中位PFS，观察组术后1、2、3 年的总生存率、无进展生存率也更高。Kaplan-Meier生存分析结果显示，观察组患者具有更好的OS和PFS，说明新辅助化疗能够改善患者预后和延长生存期。

综上所述，新辅助化疗联合手术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌是安全有效的，有助于降低术前临床分期、抑制肿瘤增殖、提高R0切除率、减少淋巴结转移，进而改善患者预后，最终使患者获益。