舒利迭联合三拗片治疗支气管哮喘患儿疗效观察及血清IL-17、IL-35水平变化

李连家

(聊城市第二人民医院，山东聊城252600)

支气管哮喘是以气道高反应性和气道慢性炎症为主要改变的一种异质性疾病，多发于冬春季节，各个年龄段均可以发生，尤其以儿童发病率最高。支气管哮喘主要临床表现为反复发作的咳嗽、喘息、胸闷、气促等，严重者可以导致肺动脉高压、肺心病、心力衰竭等严重并发症，给患者及家庭带来极大的影响。研究显示，支气管哮喘发生发展过程中有多种细胞及细胞因子参与，其中Th1/Th2 细胞失衡发挥了重要作用[1]。但是，近年发现单纯用Th1/Th2细胞失衡尚不能彻底阐明哮喘免疫调节紊乱的发生机制。白细胞介素17(IL-17) 是Th17 细胞分泌的最重要细胞因子，作用于气道可产生和放大局部炎症反应；白细胞介素35(IL-35) 则是由 Treg 细胞分泌具有负调节作用的细胞因子，影响IL-17因子合成及分泌。因此，支气管哮喘患儿Th17 /Treg 细胞失衡及血清IL-17、IL-35变化成为哮喘免疫反应研究的热点[2,3]。舒利迭是临床治疗支气管哮喘的常用药物，可以扩张支气管、减少气道炎症反应，降低气道高反应性；三拗片根据中医理论研制而成，具有宣发肺气，通畅肺络的作用。本文观察舒利迭联合三拗片治疗支气管哮喘患儿的临床疗效，并检测其血清IL-17、IL-35水平的变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年12月～2019年6月在聊城市第二人民医院小儿科进行治疗的支气管哮喘急性发作患儿136例，纳入标准:①均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南( 2016年版)》中的支气管哮喘的诊断标准；②均为急性发作期；③入组前1个月内未系统应用抗哮喘药物治疗；④所有治疗征得患儿家属同意签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。排除标准:①合并严重心、肺疾病患儿；②合并支气管肺发育不良或鼻甲肥厚等其他呼吸道疾病；③对研究药物有过敏史患儿；④治疗依从性差的患儿。136例患儿按照治疗药物不同分为两组。观察组68例，男41例、女27例，年龄2～12(7.53±0.57)岁，身高86～163(127.31±14.32)cm，体质量11～47(28.36±4.15)kg。对照组68例，男39例、女29例，年龄2～13(7.49±0.51)岁，身高84～159(125.81±13.22)cm，体质量11～48(29.05±4.21)kg。两组性别、年龄、身高、体质量以及临床症状体征等比较无统计学差异(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予吸氧、解痉、平喘、化痰、常规补液和维持水电解质、酸碱平衡等常规治疗，对存在感染的患儿同时采用相应抗生素治疗。对照组在常规治疗的基础上加用舒利迭(葛兰素史克公司,生产批号B091840)，每次1吸，2次/d。观察组在对照组治疗基础上加用三拗片 (济川药业集团有限公司，国药准字220090708)口服，<3岁，0.5 g/次，2次/d；3～6岁，0.5 g/次，3次/d；>6岁,1.0 g/次，3次/d，7 d为1个疗程。两组均治疗2个疗程。

1.3 肺功能检测 治疗前后采用肺功能电子测量仪测定患儿第1秒用力呼气量(FEV1)、肺活量(FVC)，分别于8：00和20：00测量呼气高峰流量(PEF)，计算PEF变异率(PEFR)，PEFR=2×(PEFmax-PEFmin)/(PEFmax+PEFmin)×100%；其中，PEFmax为20：00测量PEF值，PEFmin为8：00测量PEF值。

1.4 血清IL-17、IL-35水平检测 治疗前后抽取患者肘静脉血5 mL，1 500 r/min离心5 min，提取血清，-70 ℃冰箱放置后统一待测，采用酶联免疫法测定血清IL-17、IL-35水平。

1.5 临床疗效判定 参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的疗效标准[4]：完全缓解：经过治疗后临床症状完全缓解，FEV1增加量≥ 35%，PEFR<20%；显效：经治疗临床症状显著改善，25%≤FEV1增加量<35%，PEFR≥20%；有效：经过治疗临床症状得到改善，15%≤FEV1增加量<25%，PEFR>20%；无效：经过治疗临床症状未得到改善，或者加重，FEV1增加量<15%。总有效率=(完全缓解+显效+有效)/总例数×100%。治疗后观察两组患儿过敏、心慌、汗多、腹泻等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能检测指标比较 两组治疗前FEV1、FVC、PEFR比较无统计学差异(P均>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后FEV1、FVC、PEFR均升高(P均<0.05)；且治疗后观察组FEV1、FVC、PEFR高于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能检测指标比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后血清IL-17、IL-35水平比较 两组治疗前血清IL-17、IL-35水平比较无统计学差异(P均>0.05)。与治疗前比较，治疗后两组血清IL-17降低、IL-35升高(P均<0.05)；且治疗后两组血清IL-17、IL-35水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

组别nIL-17治疗前 治疗后 IL-35治疗前 治疗后 观察组 68 116.32±15.02 64.19±9.77∗#134.26±25.67 216.38±36.18∗#对照组68 121.41±16.57 88.29±11.27139.71±26.71 187.64±29.46

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组临床疗效及不良反应比较 观察组完全缓解18例、显效22例、有效26例、无效2例，总有效率94.1%；对照组完全缓解13例、显效27例、有效19例、无效9例，总有效率86.8%；治疗后观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。观察组未出现明显不良反应，对照组有心慌2例、汗多1例，两组不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

支气管哮喘是临床上一种常见病、多发病，属于免疫变态反应疾病。支气管哮喘主要表现为气道高反应性和气道炎症，发病机制复杂，与环境、遗传、免疫等多种因素有关，发病过程中有多种细胞及其分泌的细胞因子参与。支气管哮喘多发生于儿童，目前临床治疗主要以抗气道炎症反应为主，目的是保护肺功能、控制临床症状[5]。舒利迭是临床治疗支气管哮喘的常用药物，主要由沙美特罗、丙酸氟替卡松组成。沙美特罗作用于炎症细胞，抑制其释放炎症介质，减少气道高反应性，降低血管通透性，减少炎症细胞的渗出，从而抑制气道重构；沙美特罗作用时间≥12 h, 可长效抑制肥大细胞介质，持续发挥扩张支气管作用，能快速缓解临床症状。丙酸氟替卡松属于糖皮质激素，具有激素类抗炎作用，可以干扰白三烯与前列腺素的合成，抑制细胞因子的生成，减少微血管渗漏，减轻炎症反应，因此具有抗炎、改善肺功能作用，并且临床应用不良反应少[6]。但是，临床长期治疗实践显示单纯应用舒利迭治疗支气管哮喘疗效仍不够理想。祖国医学在治疗支气管哮喘方面积累了丰富的经验。三拗片根据中医理论研制而成，主要成分为麻黄、苦杏仁、甘草、干姜等，具有宣发肺气、通畅肺络的作用，对风寒袭肺证有良好疗效。麻黄、杏仁、甘草可宣肺降逆、止咳平喘、宣肃平衡，使肺气宣发、肺络通畅[7]；干姜具有温肺化饮、温中止呕之功效。现代药理研究[8]证实，麻黄对于支气管炎症的抗菌、抗炎作用明显，麻黄提取物麻黄碱可以明显抑制铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生长繁殖，减轻支气管炎性细胞浸润，降低哮喘支气管局部IL-5浓度，减轻气管黏膜上皮损伤；苦杏仁具有明显抗炎、止咳化痰作用，减轻咳嗽症状; 甘草具有免疫调节作用，对呼吸道多种常见致病菌有抑制作用。本研究在舒利迭治疗支气管哮喘患儿的基础上联合三拗片治疗，显示两药联合治疗观察组患儿的FEV1、FVC、PEFR较单纯舒利迭治疗对照组患儿均升高，肺功能明显改善；观察组、对照组治疗后总有效率分别为94.1%、86.8%，观察组总有效率高于对照组。

既往研究显示，Th1细胞/Th2细胞失衡对支气管哮喘的发生发展有重要作用。但近年发现，哮喘免疫调节过程异常单纯用Th1/Th2细胞失衡不能彻底阐明，其中还可能伴随Th17/Treg细胞失衡。IL-17是由一种由Th17细胞分泌的促炎因子，参与中性粒细胞的增殖、活化和趋化过程，可促进中性粒细胞聚集于气道内，促使气道上皮细胞过度分泌黏液。IL-17可以联合多种细胞因子，促使气道炎症的级联反应，从而导致气道高反应性[9,10]。IL-17还可以作用于嗜酸粒细胞的细胞膜受体，使患者产生激素抵抗性哮喘[11]。有学者研究显示，血清IL-17在哮喘患儿急性发作时明显升高，其与机体炎症反应程度一致[12]。IL-35是一种由Treg细胞分泌的细胞因子，主要发挥免疫负调节作用。IL-35可促进Treg和Th1细胞增殖分化，相反对Th17细胞则起抑制作用。研究表明，多种自身免疫性疾病均存在Treg 细胞减少或功能下降[13]。动物实验显示，哮喘模型小鼠气道有明显炎性改变，气道黏膜局部大量炎性细胞聚集，黏膜下水肿明显，气道存在分泌物阻塞；而将IL-35蛋白注入哮喘小鼠气道后，则气道炎症迅速减轻，肺功能明显改善[14]。也有研究将IL-35蛋白注入哮喘模型小鼠气道后发现，小鼠肺泡灌洗液中的炎性细胞因子水平明显降低，气道高反应性也相对减轻[15]。有研究发现，支气管哮喘患儿FEV1/FVC%与血清IL-17水平呈负相关，与IL-35水平呈正相关，血清IL-17、IL-35可以反映哮喘患儿气道高反应的程度[16]。本结果研究显示，两组治疗后血清IL-17水平明显降低、IL-35水平明显升高，且观察组血清IL-17、IL-35水平变化较对照组更明显，证实舒利迭联合三拗片治疗可以更好地改善支气管哮喘患儿血清IL-17、IL-35因子平衡。

综上所述，舒利迭联合三拗片可以增强支气管哮喘患儿的肺功能，提高临床疗效，其作用机制与改善血清IL-17、IL-35因子平衡有关。