急性呼吸窘迫综合征患者血清CC-16、SP-D水平变化及临床意义

秦妮，段亚楠，张颖，米婷

(西安市中心医院，西安 710000)

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由非心源性致病因素所致的急性进行性呼吸衰竭[1]。据估计，我国每年ARDS发病率约为59/10万，新增患者约67万例[2]。ARDS病因复杂，发病急骤，病情危重，病死率为40%～50%，严重威胁患者生命安全[3]。临床主要结合临床特征、氧合情况、影像学检查等诊断ARDS及评估病情进展，但具有一定局限性，如部分检查具有滞后性，且不能预测预后[4]。寻找灵敏度高、特异度好的生化指标辅助临床诊治ARDS成为研究热点。ARDS病理生理学基础是炎症反应活化和免疫调节失控，同时损伤肺血管内皮和肺泡上皮，形成微血管成等[5]。Clara细胞蛋白-16(CC-16)是由肺细支气管黏膜Clara细胞合成和分泌的特异性组织分泌蛋白，介导了炎性反应和呼吸道损伤。有研究发现，CC-16异常表达参与了慢性阻塞性肺疾病等呼吸道肺损伤性疾病的发病过程，并与病情严重程度及预后密切相关[6]。肺表面活性蛋白D(SP-D)为胶原糖蛋白，由肺泡Ⅱ型细胞分泌，具有天然免疫防御功能，异常改变参与机体急慢性炎症反应[7]。关于CC-16和SP-D与ARDS的关系，目前研究较少。本研究通过检测血清CC-16、SP-D水平，旨在探讨其在ARDS发病过程中的作用及临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年5月～2018年5月西安市中心医院收治的97例ARDS患者(病例组)。纳入标准：①ARDS典型临床表现，如急性发病、呼吸窘迫、胸部X线证实双肺有浸润性阴影、低血压症等，并符合“柏林定义”中关于ARDS的诊断标准[8]；②发病距入院时间在48 h内；③氧合指数(PaO2/FiO2)<300 mmHg；④病因明确，因急性胰腺炎、创伤、重症肺炎发病；⑤入院前未接受过可能影响本研究结果的药物治疗；⑥病历资料完整。排除标准：①孕产妇及哺乳期的女性；②严重心律失常、急性心肌缺血等心脏疾病；③肝、肾功能障碍；④慢性阻塞性肺疾病、肺动脉栓塞等可能影响本研究结果的肺疾病；⑤入院后24 h内死亡；⑥急、慢性炎症性疾病，自身免疫性疾病等；⑦恶性肿瘤。病例组男46例、女51例，年龄23～69(57.61±10.24)岁，BMI 20～32(23.85±3.79)kg/m2，致病因素：急性胰腺炎17例、创伤31例、重症肺炎49例。随机选取同一时期来我院体检中心的健康志愿者60例为对照组，其中男27例、女33例，年龄22～73(56.08±11.38)岁，BMI 21～27(22.90±3.52)kg/m2。两组性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。采用PaO2/FiO2评估病例组病情严重程度，并将其分为轻度组(200 mmHg

1.2 血清CC-16、SP-D检测 病例组于入院后抽取5 mL的肘静脉血，对照组于体检当日抽取。以肝素钠进行抗凝，2 500 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，保存上清液，并将其置于-80 ℃的冰箱中。采用酶联免疫吸附法检测血清CC-16、SP-D，检测仪器为美国Bio-Tek公司提供的ELx800酶标仪，检测试剂盒来源于美国BD公司。严格按照试剂盒说明进行上述操作过程。

1.3 随访 所有患者进入ICU后常规进行心电监护，并采用呼吸机正压通气支持治疗，同时根据病情给予针对性治疗方案，追踪随访患者28 d的预后情况，包括生存和死亡两个终点事件。

2 结果

2.1 病例组、对照组血清CC-16、SP-D水平比较 病例组血清CC-16、SP-D水平高于对照组(P均<0.01)，见表1。

表1 两组血清CC-16、SP-D水平比较

2.2 病例组不同病情严重程度患者血清CC-16、SP-D水平比较 中度组和重度组患者血清CC-16、SP-D水平较轻度组高(P均<0.01)，重度组较中度组高(P均<0.01)，见表2。

表2 病例组不同病情严重程度患者血清CC-16、SP-D水平比较

注：与轻度组比较，*P<0.05；与中度组比较，#P<0.05。

2.3 不同预后患者血清CC-16、SP-D水平比较 本研究28 d内共38例ARDS患者死亡，病死率为39.18%。死亡患者血清CC-16、SP-D水平高于生存者(P均<0.01)。见表3。

表3 不同预后患者血清CC-16、SP-D水平比较

2.4 血清CC-16、SP-D对ARDS患者短期预后的预测价值 CC-16预测患者28 d生存/死亡的ROC曲线下面积(AUC)为0.853(95%CI：0.773～0.933)，约登指数为0.72，最佳截断值为53.82 ng/L，灵敏度、特异度分别为0.82、0.78，准确性为0.81；SP-D预测患者28 d生存/死亡的AUC为0.846(95%CI：0.766～0.926)，约登指数为0.70，最佳截断值为69.24 g/L，灵敏度、特异度分别为0.79、0.77，准确性为0.79；CC-16联合SP-D预测患者28 d生存/死亡的AUC为0.949(95%CI：0.905～0.994)，灵敏度、特异度分别为0.93、0.87，准确性为0.89。见图1。

图1 血清CC-16、SP-D预测ARDS短期预后的ROC曲线

3 讨论

ARDS发病急迫，临床表现包括难治性低氧血症、进行性呼吸窘迫以及急性呼吸衰竭等，呼吸机正压通气是改善患者通气功能，改善预后的重要措施[9,10]。研究[11]显示，ARDS患者常合并肺内外并发症，病情严重，预后较差，病死率仍较高。早期诊治，并及时评估病情严重程度，可指导临床制定针对性治疗方案，改善患者病情，降低病死率。研究[12,13]表明，炎症反应介导了ARDS的发病过程，外源性因素在急性肺损伤时会刺激肺泡巨噬细胞，导致炎症细胞因子的合成和释放，并进一步刺激机体产生大量氧自由基、趋化因子和蛋白酶，使炎症反应加重，形成肺透明膜并使肺毛细血管通透性增加，最终引起ARDS。CC-16由肺细支气管以及终末细支气管黏膜中的Clara细胞合成并分泌，具有多种生物学功能，如抗炎、抗纤维、抗氧化、免疫调节等，正常情况下肺泡表面水平较高，血液中其水平较低，当肺部发生病变时其水平显著升高[14,15]。SP-D是由气道Clara细胞以及肺泡Ⅱ型上皮细胞合成并分泌的胶原糖蛋白，属胶原凝集家族蛋白，参与维持肺泡生理功能，并介导了机体的炎症反应和免疫应答过程。SP-D异常升高参与了慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎、哮喘等肺损伤相关疾病的发病过程[16,17]。

本研究通过检测血清CC-16和SP-D水平，旨在进一步探讨其与ARDS病情严重性及预测预后的价值。结果显示，病例组血清CC-16、SP-D水平高于对照组，提示CC-16和SP-D参与了ARDS的发病过程。可能是因为ARDS发病过程中，全身各种炎症反应刺激Clara细胞生成特异性的CC-16拮抗炎性物质，损伤肺泡上皮和毛细血管内皮，促进CC-16蛋白合成和分泌，并使其经肺泡毛细血管膜进入到血液中[18,19]，因此ARDS患者血液中CC-16水平高于健康志愿者。SP-D介导ARDS有双重机制，SP-D通过钙网蛋白介导的信号传导途径结合肺内衬液状态，在各种病理条件下启动炎症反应，参与肺部炎症过程，SP-D通过抑制氧化应激而参与ARDS的急性肺损伤过程[5,20]。本研究结果还显示，随着ARDS病情严重程度增加，血清CC-16、SP-D水平逐渐升高。ARDS病情越严重表明肺损伤越重，炎症反应越明显，CC-16和SP-D水平越高，该结果提示血清CC-16和SP-D与ARDS病情严重性密切相关，早期检测可作为临床评估病情并指导治疗的重要指标。随访28 d，39.18%的ARDS患者死亡，死亡患者血清CC-16、SP-D水平高于生存者，提示CC-16和SP-D与患者短期预后密切相关，其水平越高，患者病情越重，预后越差。ROC曲线结果显示，CC-16、SP-D对ARDS患者预后均具有一定预测价值，联合检测具有更高的预测价值。

综上所述，CC-16、SP-D在ARDS患者血清水平升高，并且与病情严重度相关，早期联合检测可作为临床早期诊治ARDS及预测短期预后的重要指标。