安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果

戴秀梅 张有为 韩 亮 刘艳华 李若然

1.徐州市中心医院肿瘤内科，江苏徐州 221009；2.徐州市中心医院呼吸科，江苏徐州 221009

我国肺癌发病率位居恶性肿瘤榜首，死亡率也一直居高不下[1]。肺癌以晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为主，大约50%的NSCLC 患者初诊时即为ⅢB 期或Ⅳ期，失去手术机会。随着晚期NSCLC 治疗模式的改变，抗肿瘤血管生成为其重要的治疗靶点。靶向肿瘤血管生成包括：①阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮生长因子受体（VEGF receptor，VEGFR）结合的单克隆抗体；②抑制下游VEGFR 介导信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[2-4]。安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制VEGFR1～3，成纤维母细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4，血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）α/β，c-Kit 等多个靶点，因而在抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖方面发挥广泛的作用[5]。晚期NSCLC 三线尚无标准治疗。本研究分析了安罗替尼三线或以上治疗晚期NSCLC 的效果及不良反应，为安罗替尼临床推广应用提供一定的参考与借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5～10 月徐州市中心医院（以下简称“我院”）肿瘤内科及呼吸科收治的晚期NSCLC患者（既往接受过二线或以上治疗）共40 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组20 例。观察组男14 例，女6 例；年龄36～85 岁（其中7 例≥70 岁），中位年龄63.50 岁；ECOG 评分：0 分2 例，1 分11 例，2 分5 例，3 分2 例；鳞癌11 例，腺癌9 例；ⅢB 期4例，Ⅳ期16 例。对照组男12 例，女8 例；年龄46～82 岁（其中5 例≥70 岁），中位年龄64.00 岁；ECOG 评分：0 分0 例，1 分9 例，2 分7 例，3 分4 例；鳞癌8 例，腺癌12 例；ⅢB 期3 例，Ⅳ期17 例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。所有患者均为病理组织学或细胞学证实的NSCLC，有符合实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）[6]的可测量病灶，预计生存期＞3 个月。排除中央型肺鳞癌及大咯血风险的患者。入组患者均签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

观察组采用安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，生产批号：180523132、180526132、180529132、180602232、180729132、180809232、190102132、19012 4132）12 mg/d 口服，连服2 周，停药1 周，21 d 为1 个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。根据不良反应程度调整剂量为10 mg 或8 mg，如8 mg仍无法耐受，则永久停药。治疗周期数为2～14 个，中位周期数为6 个。对照组采用最佳支持治疗。

1.3 疗效及不良反应

1.3.1 疗效评价 按照RECIST 1.1 标准进行疗效评价，随机入组后第3、6 周评估1 次，之后每6 周评估1 次。疗效评价为：完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（PFS）定义为自入组至疾病进展、患者死亡或末次随访时间。总生存期（OS）定义为自入组至任何原因所致死亡时间或末次随访时间。随访截止时间为2019 年5 月1 日，无失访患者。

1.3.2 不良反应 按照常见不良反应评价标准CTCAE v3.0[7]评价不良反应，分为0～4 共5 个等级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。计数资料用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法；等级资料比较采用秩和检验；PFS及OS 采用Kaplan-Meier 法计算，组间比较采用Logrank 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

观察组PR 3 例（15%），SD 14 例（70%），PD 3 例（15%）与对照组PR 0 例（0%），SD 6 例（30%），PD 14 例（70%）比较，差异有统计学意义（Z=3.603，P ＜0.05）；观察组ORR（15%）与对照组ORR（0%）比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；观察组DCR（85%）与对照组DCR（30%）比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；观察组PFS（5.0 个月）与对照组PFS（2.0 个月）比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图1。观察组OS（8.0 个月）与对照组OS（6.0 个月）比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图2。

图1 两组无进展生存曲线

2.2 不良反应

观察组不良反应见表1。多为1～2 级不良反应，3～4 级不良反应主要为手足综合征、口腔黏膜炎、纳差及疲劳。3 级不良反应患者6 例，其中2 例减量至10 mg；2 例减量至8 mg；2 例对症处理后不良反应降至2 级，维持原剂量。全组无治疗相关死亡。无4 级不良反应。

3 讨论

图2 两组总生存曲线

表1 观察组不良反应发生情况[n=20，例（%）]

肺癌是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因[8]。近年来，随着驱动基因的发现、靶向治疗的发展，晚期NSCLC 的治疗模式发生巨大变化[9-10]。然而，对于多数未检测到已知驱动突变或驱动状态未知的晚期NSCLC 患者，血管靶向药物仍为重要的治疗选择。目前血管靶向药物主要有单克隆抗体如贝伐珠单抗以及TKIs 如尼达尼布[11]，多数需与化疗联合。安罗替尼是我国自主研发的口服多靶点TKIs，主要针对VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Kit 等靶点[12]。Ⅰ期临床研究提示[13]，安罗替尼治疗晚期难治性实体肿瘤具有广谱抗肿瘤潜能，不良反应可控。ALTER0303 临床研究中，安罗替尼组与安慰剂组OS 为9.6、6.3 个月（P=0.002）；PFS 为5.4、1.4 个月（P ＜0.001）。安罗替尼组ORR 和DCR 也明显优于安慰剂组（分别为9.2%、0.7%及81.0%、37.1%，均为P ＜0.01）[14]。基于该结果，2018 年5 月中国食品药品监督管理局批准安罗替尼作为晚期NSCLC 患者三线或以上治疗药物[15]。安罗替尼是国内唯一获批单药治疗晚期NSCLC 的抗血管生成靶向药物。此外，安罗替尼在《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》[16]（2018.V1）中推荐了相同的适应症。

本研究中，观察组ORR（15%）高于对照组ORR（0%），但差异无统计学意义；而观察组DCR（85%）与对照组DCR（30%）比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。也有文献报道[17]，安罗替尼三线或以上治疗晚期NSCLC的ORR 为3/16（18.75%），DCR 为13/16（81.25%）。本研究观察组DCR 超过80%，提示安罗替尼治疗晚期NSCLC 有较好的疾病控制率。观察组与对照组PFS及OS 差异均有统计学意义（P ＜0.05）。观察组PFS与既往研究报道相近，但OS 略短，考虑可能与入组高龄患者约占1/3，ECOG 评分大于1 分患者约占1/3，随访时间短等有关。ALTER0303 临床研究亚组分析显示[18-19]，安罗替尼可提高老年NSCLC 患者（70 岁以上）的PFS 和OS 以及肺鳞癌患者的PFS。本研究高龄及肺鳞癌患者的PFS 及OS 因样本量少未做进一步亚组分析。观察组不良反应多为1～2 级，包括贫血、高甘油三脂血症、谷丙/谷草转氨酶升高、高血压等。3～4 级不良反应主要见于手足综合征、口腔黏膜炎、纳差及疲劳。ALTER0303 临床研究提示[14,20]，安罗替尼组常见不良反应包括高血压、甲状腺功能异常、高脂血症、手足综合征等。其中最常见的3 级或以上不良反应为高血压（13.6%），低钠血症（8.2%）及谷胱甘肽转移酶升高（5.4%）。本研究中，观察组高龄患者约占1/3，但不良反应与文献报道基本一致，且无治疗相关性死亡，说明安罗替尼治疗晚期NSCLC 耐受性较好。安罗替尼作为一个新的多靶点TKIs，具有口服方便、成本低等优点。安罗替尼治疗晚期NSCLC 有一定效果，不良反应可耐受。然而，安罗替尼上市时间短，本研究样本例数较少，所以安罗替尼治疗晚期NSCLC的效果有待于扩大样本进一步随访观察。