糖皮质激素治疗自身免疫性甲状腺炎效果的Meta 分析

尹谢添 赵诗超 向 楠 周广文 曾明星

1.湖北中医药大学第一临床学院，湖北武汉 430061；2.湖北省中医院风湿免疫科，湖北武汉 430061；3.向楠名医工作室，湖北武汉 430061；4.湖北省中医院老年病科，湖北武汉 430061；5.湖北中医药大学针灸骨伤学院，湖北武汉 430061；6.湖北中医药大学基础医学院，湖北武汉 430061

自身免疫性甲状腺炎（AITD）是一组由T 淋巴细胞介导的以甲状腺为靶器官损害的自身免疫性疾病，包括Graves 病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）、无痛性甲状腺炎（PT）、萎缩性甲状腺炎（AT）和产后甲状腺炎（PPT）等。其特征表现是有大量的淋巴细胞浸润甲状腺[1]，在血清中有高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或/和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）或促甲状腺激素受体抗体（TRAb）[2]。AITD 是最常见的自身免疫性疾病之一，常导致甲状腺功能减退，发病率为5%～10%。糖皮质激素（GC）是一类广泛应用于临床的药物，其强大的抗炎、抗休克、免疫抑制作用为临床医师津津乐道。但也存在一系列诸如骨质疏松、股骨头坏死、库欣综合征等的不良反应[3]，故临床上称之为“双刃剑”。目前AITD 多采用对症治疗，只有出现严重并发症时才使用免疫抑制剂，包括GC 治疗[4-5]，但这样也常使患者失去了最佳的治疗时机，进而影响病情恢复。同时GC 在药物疗效、不良反应、给药方法、用药时间和药物选择上也存在着不小的争议。故本研究通过系统评价的方法，对GC 治疗AITD 的效果和安全性做进一步探讨，以期得到临床上更理想的用药方案。

1 材料与方法

1.1 检索策略

由2名研究员在中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane library、SCI、Clinical trial 数据库中独立检索建库至2019年3月20日前发表的糖皮质激素治疗AITD 的随机对照试验（RCT）。检索策略遵循Cochrane 协作网工作手册，采用主题词与自由词结合的方式，并手工追查已获文献的参考文献。中文检索词包括“自身免疫性甲状腺炎”“甲状腺炎，淋巴细胞性”“桥本甲状腺炎”“糖皮质激素”“随机”等，英文检索词包括“Thyroiditis,Autoimmune”“Thyroiditis,Lymphocytic”“Glucocorticoid”“randomized controlled trial”等。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合自身免疫性甲状腺炎的诊断标准；②不限研究对象年龄、性别、人种、国籍以及发表语种。

1.2.2 排除标准 ①重复文献；②动物实验、体外实验、病例报道、综述、会议纪要、临床经验、基础研究、针灸外用法、护理相关文献；③非RCT、半RCT。

1.3 数据提取与质量评价

1.3.1 数据提取 由2名研究员独立筛选文献，提取相关数据，并进行相互交叉核对。如对结果评价意见不一致，则共同探讨或交由第3名高年资研究员来评判解决，并说明理由。本研究采用预先制订的数据提取表，从最终纳入的文献中提取资料和相关数据。摘录内容包括作者、发表年份、总样本量、试验组和对照组样本量、研究对象、干预措施方法及药物剂量、疗程、结局指标、不良反应等。

1.3.2 质量评价 据Jadad 量表[6]和Cochrane 手册[7]提供的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价和偏倚风险评估。Jadad 量表内容包括随机序列产生、隐藏分配、盲法、退出和失访。其中1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的Revman 5.3软件进行统计学分析，本研究的结局指标为计数资料的采用比值比（OR）进行统计分析，而结局指标为计量资料的采用标化均数差值（SMD）进行统计分析。以95%置信区间（CI）表示效应量。以P ＜0.05为差异有统计学意义。并对Meta 分析间的异质性进行评估，当I2≤50%，P ＞0.1时，异质性较小，采用固定效应模型；当I2＞50%，P ≤0.1时，异质性较大，采用随机效应模型。敏感性分析采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献总量为663篇，中文文献644篇，英文文献19篇，经过筛选后，有15篇文献[8-22]符合纳入标准。筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征和质量评价

共纳入15篇文献[8-22]，其中治疗组933例，对照组847例。各项研究基线特征见表1。在15篇文献中，有6篇[11-14，17，19]属于高质量研究，其余属于 低质量研究。其中，1项[19]研究提及了盲法，2项研究[17，19]说明了退出和失访情况。见表2。偏倚风险评估见图2。

2.3 TPOAb 的Meta 分析结果

共纳入10项研究[9-12，14，16-20]，其中治疗 组597例，对照组599例。异质性检验结果显示，各项研究间具有异质性，经过对每项研究逐个剔除进行敏感性分析，仍然无法找到异质性来源，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：治疗组TPOAb 水平显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-1.41，95%CI：-1.97，-0.85，P ＜0.05）。见图3。

2.4 TGAb 的Meta 分析结果

共9项研究[9-12，16-20]纳入模型，其中治疗组548例，对照组550例。异质性检验结果显示，各项研究间具有异质性，经过对每项研究逐个剔除进行敏感性分析，仍然无法找到异质性来源，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：治疗组TGAb 明显低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-1.51，95%CI：-2.11，-0.91，P ＜0.05）。见图4。

表1 纳入研究特征

2.5 甲状腺体积大小的Meta 分析结果

纳入研究中 有5项[8，10，13，17，19]进行了甲状腺体积 大小结果的比较，其中治疗组380例，对照组382例。异质性检验结果显示，各项研究间具有异质性，经过对每项研究逐个剔除进行敏感性分析，仍无法找到异质性来源，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：治疗组甲状腺体积明显小于对照组，差异有统计学意义（SMD=-1.66，95%CI：-1.94，-1.37，P ＜0.05）。见图5。

2.6 不良反应的Meta 分析结果

纳入研究中有4项[8，12-13，22]给予了不良反应具体发生例数，其中治疗组280例，对照组192例。另外4项研究[10，16，19，21]提及无不良反应，其他7项[9，11，14-15，17-18，20]未提及是否有不良反应。异质性检验结果显示，各项研究间具有异质性，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：糖皮质激素治疗AITD 不良反应发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.38，95%CI：0.06，2.51，P ＞0.05）。见图6。经过对每项研究逐个剔除进行敏感性分析，发现如剔许杨等[22]研究，糖皮质激素治疗AITD 不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P <0.05）。许杨等[22]研究使用了大剂量糖皮质激素静脉滴注，故不良反应较多。而其他研究使用糖皮质激素剂量较小、时间较短，部分研究还采取了甲状腺局部糖皮质激素治疗，不良反应较少。

表2 纳入研究质量评价

2.7 发表偏倚评价

采用来漏斗图来评估发表偏倚，未发现明显不对称分布，表明无发表偏倚。见图7。

3 讨论

AITD 是一种由多因素相互作用而产生的器官特异性自身免疫性疾病，目前发病机制尚不十分清楚。TPOAb 和TGAb 导致甲状腺激素的持续释放和自身免疫性炎症的产生[16]，可能与其介导的细胞毒作用有关[23]。GC 是一种由肾上腺皮质分泌的甾体类激素，是临床上常用的免疫抑制剂。可以抑制抗原抗体复合物的形成，避免甲状腺细胞遭到破坏，对甲状腺滤泡有一定的保护作用。还能调整下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能，促进甲状腺细胞凋亡，恢复甲状腺疾病异常的免疫状态[24-26]。

图2 纳入研究的偏倚风险评估

图3 甲状腺过氧化物自身抗体的Meta 分析结果

图4 甲状腺球蛋白抗体的Meta 分析结果

图5 甲状腺体积大小的Meta 分析结果

图6 不良反应的Meta 分析结果

图7 发表偏倚评价

目前AITD 的治疗大多仅采用对症治疗，只有出现较为严重并发症的时候才会加入免疫抑制治疗，当前仍没有统一治疗甲状腺疾病的GC 使用方案。同时根据国外研究结果可知，大剂量使用GC 虽然疗效突出，但发生不良反应的概率也相应增高[27-29]。本研究对GC 治疗AITD 的效果和安全性进行了系统评价，共纳入15篇文献，共计1780例患者。研究显示GC 能有效地降低AITD 的TPOAb 和TGAb 滴度水平，同时能有效地减小肿大的甲状腺体积，治疗组结果明显均优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。此外，在不良反应发生率方面，虽然治疗组与对照组比较无统计学意义（P >0.05），但15篇文 献[8-22]中，7篇文献[8-9，11，14-15，17，20]未提及不良反应发生，4篇文献[10，16，19，21]提及无不良反应发生，剩余4篇文献[8,12-13,22]仅给出不良反应的发生例数。且此4篇文献[8,12-13,22]中，2篇文献[8,13]治疗组不良反应发生率低于对照组，1篇文献[12]治疗组不良反应发生率等于对照组，仅1篇文献[22]治疗组不良反应发生率高于对照组。此外，不良反应发生与大剂量糖皮质激素静脉注射有关，如剔除许杨等[22]研究，治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。因此，小剂量、短疗程、局部使用糖皮质激素可有效控制不良反应发生。然而，在加大糖皮质激素剂量、疗程和全身使用糖皮质激素方面，不良反应发生率难以确定。尤其在给药方法上，某些研究提出甲状腺局部注射在一定程度上虽能降低不良反应的发生，但本身可能给患者带来较大的心理压力，患者接受率低，且安全性仍有待考究[22]。同时，某些研究认为急诊入院患者应该考虑给予静脉滴注的方式控制病情。

本研究尚存不足：纳入研究的方法学质量不高，多数研究在随机方法、分配隐藏、盲法设定等方面均未提及，且样本含量较少，检验效能较低。纳入研究药物种类、干预计量、给药方式、治疗疗程均存在差异，可能对效果判断有一定影响。但纳入研究的主要干预方式一致，研究结论可信度高。

综上所述，本研究证实了糖皮质激素对AITD 疗效确切，在降低TPOAb 和TGAb 的滴度水平上效果肯定，可早期使用。如糖皮质激素使用剂量小、疗程短、局部给药的话能明显控制不良反应的发生。但糖皮质激素如何规律使用，如何局部给药，如何制订疗程仍需进一步研究。同时本次研究涉及RCT 不够严格规范，需要更大样本更标准RCT 来进行支撑分析，如此方可得到更好的更完善的治疗方案，为临床服务。