替格瑞洛致房室传导阻滞一例并文献复习

杨林承 汪羚利 聂丹 汪宇鹏 张永珍 祖凌云 高炜 郭丽君

100191 北京大学第三医院心内科，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室

1 临床资料

A：11时56分，窦性心律，心率85次/min，下壁导联ST段压低，V2～V6导联ST段下斜型压低，T波低平/倒置；B：15时57分，窦性心律，心率80次/min，V2～V6导联ST段基本恢复至基线水平，T波低平/倒置图1 患者入院时心电图

患者男性，53岁，因“胸痛11 h”于2017年12月8日入院。患者入院前11 h出现剑突下锐痛，约一掌大小，程度较重但尚可忍受，无放射，疼痛持续不缓解，无心悸、咳嗽、咳痰、反酸、烧心等症状。考虑“急性冠状动脉综合征”。既往高血压、高脂血症病史，否认烟酒史。入院查体：体温：36.2℃，脉搏62次/min，呼吸：16次/min，血压：110/60 mmHg。双肺未闻及干、湿啰音，心律齐，未闻及杂音，双下肢无水肿。入院后查肌酸激酶(CK)1 130 U/L(↑)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)139 U/L(↑)，肌钙蛋白T(cTnT)1.64 ng/ml(↑)，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)172 pg/ml，血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、甲状腺功能正常。动态观察心电图V2～V6导联ST-T演变(图1)，超声心动图提示左室侧后壁、基底段节段性运动异常，左室射血分数(LVEF)55%(2-D)。入院诊断：冠心病、急性非ST段抬高型心肌梗死、KillipⅠ级。予阿司匹林、氯吡格雷口服双联抗血小板治疗，低分子肝素皮下注射抗凝治疗，辅以雷贝拉唑口服保护胃黏膜；受血压及心率限制，未加用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类药物及β受体阻滞剂。入院后24 h内因患者反复发作心绞痛，行急诊经皮冠状动脉介入(PCI)治疗。冠状动脉造影示前降支(LAD)发出S1后次全闭塞，回旋支(LCX)远段完全闭塞，左室后支(PL)远段狭窄90%，分别于LAD、LCX和PL置入支架3枚、1枚和1枚；LAD支架置入后间隔支丢失(图2)。因考虑患者血栓负荷重，将氯吡格雷75 mg/d更换为替格瑞洛90 mg每日2次，维持阿司匹林口服及低分子肝素皮下注射治疗。但应用替格瑞洛3 h后(PCI术后24 h)，患者突发心悸、呼吸困难，伴头晕、间断黑矇，心电监护可见长RR间歇(最长达6.21 s)。查体：脉搏58次/min，呼吸18次/min；心音稍弱，心律不齐，其他较入院无明显改变。心电图提示高度房室传导阻滞伴逸搏心律(图3)，复查心肌损伤标志物CK、CK-MB水平与入院时接近，cTnT 4.03 ng/ml(↑)，因血流动力学不稳定予植入临时起搏器，后患者不适症状消失。复查冠状动脉造影示各支架开放良好，遂停用替格瑞洛，换用氯吡格雷75 mg每日2次抗血小板治疗。调整药物1 d后，心电监护示自主心律与起搏心律交替，逐步下调临时起搏器起搏频率，5 d后关闭临时起搏器，观察心电监护并复查心电图均未见房室传导阻滞，考虑患者房室传导功能恢复，拔除临时起搏器。继续予冠心病二级预防治疗，患者好转后出院。出院后患者于我院心内科介入随访门诊规律就诊，术后1个月时因活动后胸痛再次入院，复查冠状动脉造影示LAD、LCX和PL内支架开放良好，其他病变无进展，丢失间隔支血流未恢复，继续加强药物治疗。后患者未再出现胸痛、心悸、头晕、黑矇等症状，间断复查心电图均未发现房室传导阻滞及缓慢性心律失常。术后12个月时复查心电图仍无房室传导阻滞表现(图4)。

A：PCI术前，LAD近段钙化狭窄60%～70%，发出S1后次全闭塞(箭头所示)；B：PCI术后，LAD支架开放良好，血流通畅，但间隔支丢失(箭头所示)；C：PCI术前，RCA近中段狭窄30%～40%，后三叉前狭窄30%～40%，可见房室结动脉(箭头所示)；D：PCI术后，仍可见RCA发出的房室结动脉(箭头所示)图2 患者PCI术前后LAD和RCA造影情况

心室率63次/min，高度房室传导阻滞伴逸搏心律图3 患者PCI术后呼吸困难、心悸时心电图

心率64次/min，窦性心律，右束支传导阻滞图4 患者PCI术后12个月时随访心电图

2 讨论

本例患者PCI术后24 h出现高度房室传导阻滞，心肌损伤标志物再次升高，首先应警惕与PCI术后支架内血栓形成等急性并发症相关，但患者术后无典型心肌缺血症状，且复查冠状动脉造影各支架开放良好，不予支持；其次，患者PCI术中出现间隔支丢失，需考虑其影响房室结及希氏束-浦肯野纤维系统功能从而导致高度房室传导阻滞可能，从冠状动脉解剖角度分析，约92%的患者房室结动脉起源于RCA，本患者房室结动脉起源于RCA且术后未闭塞(图2C、D)，故暂不考虑房室结因血供异常导致的功能障碍，但尚不能除外丢失的间隔支对希氏束-浦肯野纤维系统产生影响；最后，还需考虑药物因素，患者应用替格瑞洛90 mg 3 h后即发生缓慢性心律失常，与替格瑞洛说明书中药物主要活性循环代谢产物血药浓度达峰中位时间(2.5 h)接近，遂停用替格瑞洛，换用氯吡格雷1 d后房室传导功能开始逐步恢复，5 d后完全恢复。

替格瑞洛为P2Y12受体拮抗剂，无需经肝脏代谢，进入人体后可直接以活性形式发挥抗血小板的药理作用。Gurbel等[1-2]的研究表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板能力更强，且在氯吡格雷无应答人群中仍能发挥抗血小板作用。PLATO研究[3]表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可进一步降低冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率。

不过，缓慢性心律失常为替格瑞洛的不良反应之一，替格瑞洛与房室传导阻滞的关系值得临床医师关注。在PLATO研究[3]中也观察到了缓慢性心律失常的发生，与接受氯吡格雷治疗的亚洲冠心病患者相比，接受替格瑞洛治疗者缓慢性心律失常发生率略高，但差异无统计学意义(4.4%比3.8%，P>0.05)。2015年以来，国外文献先后报道了5例应用替格瑞洛导致房室传导阻滞的个案，对个案患者情况进行归纳如表1，可发现入院心电图即存在传导系统异常的患者(4/5)及糖尿病患者(3/5)均较多，而停用替格瑞洛后房室传导阻滞大多消失(4/5)。目前，替格瑞洛导致缓慢性心律失常或房室传导阻滞的机制尚不明确，基于现有研究结果，可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷再摄取，血浆腺苷浓度升高干扰心脏传导系统正常工作相关[9]。

表1 替格瑞洛导致房室传导阻滞个案报道简况

注：ECG：心电图；AVB：房室传导阻滞；ACS：急性冠状动脉综合征；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；NA：文献未提及；RBBB：右束支传导阻滞；LBBB：左束支传导阻滞

综上所述，替格瑞洛导致房室传导阻滞是其不良反应之一，虽发生率不高，但可引起致命性心律失常，临床医生在关注替格瑞洛可进一步降低冠心病患者心血管事件的同时，也应高度重视其不良反应。综合小样本量个案报道的整理，对合并糖尿病及存在基础心脏传导系统异常的冠心病患者，应用替格瑞洛后更应密切关注心律情况；而对于用药后发生房室传导阻滞的患者，停用替格瑞洛后房室传导功能多可恢复正常。

在本案例中，虽替格瑞洛的应用及停用与房室传导阻滞的出现及消失存在时间相关性，但不能完全除外患者发生房室传导阻滞为药物与间隔支丢失共同作用的结果。此外，虽替格瑞洛半衰期较短，但本例患者及文献报道中的3例患者(3/5)房室传导阻滞完全消失时间远超药物半衰期，其具体机制尚待研究。

利益冲突：无