中国生物可吸收支架的研究与展望

宋雷 徐波

100037 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院冠心病诊治中心(宋雷)，介入导管室(徐波)

晚期支架失败制约了金属药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的远期疗效，潜在原因在于完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的功能后，支架继续在血管内存在已无必要；相反，永久存在的金属支架可能有诱发炎症反应、新生动脉粥样硬化及支架断裂等风险，还可能影响血管正常舒缩功能。因此，生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BRS)的理念应运而生，被称为经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗领域的又一次里程碑式革命。其优势主要体现为在置入初期提供径向支撑，避免血管弹性回缩和负性重构；在完全吸收后，解除支架对血管的束缚使其恢复正常舒缩功能；其他潜在优势还包括无金属支架伪影不影响后期影像检查，不影响旁路移植手术等。

美国雅培公司的Absorb BVS是最早应用于临床的冠状动脉可吸收支架，分别于2011年和2016年在欧洲和美国上市。然而，ABSORB Ⅱ[1]和ABSORB Ⅲ[2]长期随访结果及荟萃分析[3]显示，Absorb BVS的远期靶病变失败(target lesion failure，TLF)和支架血栓风险较依维莫司药物洗脱支架(everolimus-eluting stent，EES)明显增高，在排除了直径<2.25 mm的病变后，两组TLF无显著差异(9.3%比7.0%，P=0.12)。进一步分析显示，严格遵循PSP原则可能有助于减少BRS血栓的发生，包括Pre-dilation(充分预扩张)、Sizing(与血管直径匹配的支架)和Post-dilation(非顺应性球囊充分的后扩张)。2017年9月，鉴于市场销售状况显著低于预期，雅培公司宣布终止Absorb BVS在所有国家的销售。

在BRS临床应用陷入低谷的时期，来自中国的研究始终是一抹亮色。ABSORB China研究旨在评价Absorb BVS在中国冠心病患者中的有效性与安全性，入组的24家中心480例患者随机分为BVS组和DES组，随访1年两组病变节段内晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)达到非劣效终点(0.19 mm比0.13 mm，P非劣效=0.01)，而TLF(1年：3.4%比4.2%，P=0.62；3年：5.5%比4.7%，P=0.68)与确定/可能的支架血栓(1年：0.4%比0，P=1.00；3年：0.9%比0，P=0.50)均无显著差异[4-5]。ABSORB China结果明显优于同期进行的ABSORB Ⅱ和Ⅲ研究，可能的原因为中国医生更习惯通过造影准确选择与血管直径匹配的BVS，极小血管(<2.25 mm)比例在ABSORB系列研究中最低(ABSORB China为9.6%，ABSORB Ⅱ为19.1%，ABSORB Ⅲ为18.3%)，以及后扩张比例较高等。

目前，有多家中国原研的BRS正在进行临床试验(表1)。2019年最新发表的XINSORB随机对照研究入选了395例患者，结果显示XinSorb BRS一年节段内LLL不劣于TIVOLI支架(0.19 mm比0.31 mm，P非劣效<0.0001)[6]。2019年，CIT大会上公布的3年临床随访结果证实了XinSorb BRS的远期有效性和安全性(TLF：4.0%，支架血栓：1.0%)，与对照组无显著差异。其中，3年双联抗血小板比例仍在50%以上，显著高于ABSORB Ⅱ和ABSORB China研究，可能是患者远期效果较好的原因之一。NeoVas随机对照研究入选32个中心560例患者，1∶1随机分为NeoVas BRS和EES组，一年造影随访显示两组节段内LLL和临床事件发生率无显著差异，NeoVas组在支架覆盖率方面表现更好，而运动能力与心绞痛发生率两组则相当接近[7]。2018年，TCT上公布的3年腔内影像随访结果进一步证实，虽然NeoVas BRS支架丝较厚，但因具有合理的内膜增生导致了较好的内皮覆盖率，较少出现晚期断裂塌陷，解释了极低的临床事件率。基于上述研究结果，2019年2月27日NeoVas BRS正式获得国家食品药品监督管理总局批准的医疗器械注册证(国药注准：20193130093)，成为目前国内上市的唯一BRS产品，适用于相对简单的冠状动脉病变与年轻的冠心病患者。当然，在临床实际使用中仍要特别注意严格的操作技术(PSP原则)，并避免在小血管中置入。

表1 Absorb BVS与国产BRS的器械设计对比

注：IBS：铁基可吸收支架；PLLA：左旋聚乳酸；Fe-N：氮化铁；PDLLA：外消旋聚乳酸；Zn：锌；OCT：光学相干断层成像

第一代BRS较厚的支架梁可能使内皮不易覆盖，且导致局部血液形成湍流，与BRS晚期再狭窄和血栓密切相关。因此，在保证足够径向支撑力的前提下尽可能地缩小支架梁厚度是下一步BRS的研发重点。Firesorb与Bioheart均为国产新一代采用薄支架梁设计的聚乳酸骨架BRS，其中Firesorb BRS的支架梁厚度仅为100 μm(≤2.75 mm)和125 μm(≥3.0 mm)。Firesorb BRS的首次人体临床研究(FUTURE-Ⅰ)共入选45例患者，随访3年仅有1例患者发生晚期TLF，随访期间无死亡、靶血管心肌梗死和支架内血栓事件。腔内影像学分析显示了极低的晚期支架梁不连续发生率(1例患者，3个支架梁)，且未发现向管腔塌陷的情况，是Firesorb等新一代薄支架梁BRS临床优异表现的影像学基础。

铁基生物可吸收支架(iron-based bioresorbable scaffold，IBS)是目前全球唯一使用铁作为材料的全降解血管支架。IBS的支架梁厚度仅为70 μm，小于主流金属DES但强度却大于钴铬合金，临床操作也与金属支架类似。降解产生的铁和锌是人体必需的微量元素，且每天释放的量远小于人体摄入量。前期动物实验发现，IBS置入后血管内皮愈合快，再狭窄发生率低，且无明显的炎症反应；IBS在6个月时开始降解，至24个月时几乎完全降解吸收，腐蚀微粒被巨噬细胞转运到含铁血黄素中并向血管外膜移动，不会产生不良的生物学效应。2018年TCT上发布的首次人体研究初步结果显示，17例受试患者的1个月TLF为0，无血栓、器械或手术相关不良事件。

任何新生事物几乎都要经历一个在挫折中不断完善的过程，因此我们对BRS仍应抱着宽容的态度，理性客观地进行评价。Absorb BVS撤市并不是BRS的终结，这个领域应该是挑战和机遇并存。我国多个企业正致力于新一代BRS的研发，并已有了自己独特的设计。两项正在进行的多中心、随机对照试验(BIOHEART-Ⅱ和FUTURE-Ⅱ)以及IBS首次人体研究完整结果均将于2020年公布，让我们拭目以待。

利益冲突：无