补肾养肝汤加减联合舍曲林治疗肝豆状核变性患者焦虑抑郁的临床疗效观察

陈宏，张娟，王云宝,王谢,马莹

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)，又称为Wilson病(Wilson's disease,WD)，是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传性疾病，因ATP7B基因突变及其功能缺失，使多余的铜离子不能从细胞内转运出去，导致大量铜沉积在肝、脑、肾、角膜等器官而引起以肝肾功能损害、精神智能及运动障碍为特征的一系列复杂的临床表现[1]。其中，精神症状在本病的任何阶段均可出现，且临床表现形式多变，有时甚至为首发症状[2]，且有调查发现，合并精神障碍的Wilson病患者比例高达70%～80%[3]。而在所有精神障碍类型中，焦虑、抑郁情绪更是占据相当大的一部分比例[4-5]。

舍曲林作为一种强效的5-羟色胺再摄取抑制剂,由于其起效快、副作用小已经成为临床上治疗肝豆状核变性合并焦虑抑郁的患者较为理想的选择。而许多患者Wilson病患者病程长，病情复杂，有时单一的西药治疗往往很难起到显著的效果，因此，中西医结合治疗的优势也逐渐显露。中药补肾养肝汤针对Wilson病“肝肾不足”为本的主要病机，既滋补肝肾之阴，又疏肝理气，联合舍曲林能够显著改善临床上Wilson病合并焦虑抑郁的患者的症状。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选择2018年03月—2019年03月期间于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院部接受治疗的肝豆状核变性合并焦虑抑郁的80例患者，所有病患随机分为4组，对照组20例，男12例，女8例，年龄7～36岁，平均(22.5±6.9)岁，病程8个月～4年，平均(25.8±12.1)个月。补肾养肝汤组20例，男11例，女9例，年龄9～31岁，平均(22.7±5.3)岁，病程8个月～3.5年，平均(21.4±10.3)个月。舍曲林组20例，男11例，女9例，年龄10～34岁，平均(23.1±5.1)岁，病程6个月～4年，平均(24.6±13.5)个月。补肾养肝汤联合舍曲林组20例，男10例，女10例，年龄7～33岁，平均(21.2±6.1)岁，病程6个月～3年，平均(23.4±11.7)个月。受试者签署知情同意书，并经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 Wilson病诊断标准

①具有肝病史或锥体外系症状；②血清铜蓝蛋白显著降低和(或)肝铜增高；③眼裂隙灯下查角膜K-F环阳性；④阳性家族史。符合①、②、③或①、②、④可确诊[6]。

1.2.2 Wilson病焦虑抑郁诊断标准

在符合上一条诊断标准的基础上，HAMA评分≥14分且(或)HAMD评分≥14分。

1.2.3 病例排除标准

(1)不符合WD西医诊断标准；(2)病毒性肝炎、中毒性肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝炎及其并发症患者；(3)已并发肝性脑病、肝肾综合征、严重腹水感染者；(4)年龄小于5岁或大于45岁的患者。

1.2.4 病例剔除标准

(1)病人及家属不配合，要求拒绝继续用药；(2)出现严重不良反应导致治疗无法继续进行；(3)用药4周后病情加重者；(4)治疗同时接受了其它可能影响疗效的治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

予以常规排铜等基础治疗，二巯基丙磺酸钠(由上海禾丰药业有限公司生产)20 mg/(kg·d)溶于5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，治疗6天间歇2天，共治疗4周。

1.3.2 补肾养肝汤治疗组

除基础治疗外予以补肾养肝汤加减口服，具体方药如下：熟地黄20 g，五味子6 g，巴戟天15 g，丹参20 g，莪术10 g，姜黄10 g，生大黄6 g，金钱草15 g，黄连6 g，白芍15 g，郁金15 g，玫瑰花10 g，远志10 g，甘草6 g。伴有烦躁不安者加栀子、淡豆豉、黄芩以清热除烦、宣发郁热；夜寐不安者加酸枣仁、合欢皮、夜交藤以养心安神、理气解郁；头痛者根据疼痛部位予引经药；肢体抖动者加重楼、木瓜以滋阴柔肝、舒筋止抖；口角流涎者加山药、白术、扁豆以益气健脾、利湿摄唾；面目黯淡加血竭、三棱以加强活血化瘀之功效；动作笨拙加地龙、路路通、刘寄奴以活血通络。中药汤剂由安徽中医药大学第一附属医院中药房制备，每剂药煎至400 mL，规格200 mL/包，2次/d，每次1包。服用4周为一个疗程。

1.3.3 舍曲林治疗组

除基础治疗外，加用盐酸舍曲林片(商品名：左洛复，辉瑞制药有限公司，规格：每片50 mg*14粒，批准文号：H10980141)。剂量：每日1片。服用方法：口服，服用4周为1个疗程。

1.3.4 补肾养肝汤联合舍曲林治疗组

除基础治疗外，予补肾养肝汤联合舍曲林口服，服用4周为1个疗程。

1.4 观察指标

①统一Wilson病评定量表(Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS)[7]：采用统一Wilson病评定量表对肝豆状核变性患者治疗前后症状体征进行评分，分别包括以下三个部分：UWDRS I：对病人的神经系统功能进行评估；UWDRS II：对病人的肝脏功能进行评估；UWDRS III：对病人精神症状进行评估。②汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)：采用HAMA、HAMD对患者进行焦虑抑郁程度评分，前者量表包括14个项目，根据总分14～21分为轻度焦虑，21～29分为中度、总分≥29分为重度焦虑[8]。后者量表包括17个项目，总分≥14提示抑郁[9]。③匹茨堡睡眠量表(PSQI)：PSQI量表主要用于评估过去1个月内患者的睡眠状况，其主要内容共包括7个成分19个小项，总分≥16分则提示睡眠质量很差[10-11]。

1.5 安全性指标

治疗期间注意监测患者相关指标，采用不良反应量表(TESS)评估药物的不良反应。对于治疗期间出现的轻度恶心呕吐、腹泻、便秘等症状予以对症处理。

1.6 统计方法

2 结果

2.1 补肾养肝汤、舍曲林的作用及两者交互作用分析

由表1数据可知，根据统一Wilson病评定量表治疗前后的得分，采用析因方差分析对补肾养肝汤、舍曲林的作用及两者的交互作用进行分析，我们可以得到补肾养肝汤组的F值为7.412，P值为0.013，P<0.05，差异有统计学意义，可知补肾养肝汤组对患者的治疗具有肯定的作用；舍曲林组的F值为8.359，P值为0.021，P<0.05，差异有统计学意义，可知舍曲林组对患者的治疗亦具有确切的作用；同时，两组的交互作用的F值为0.018，P值为0.976，P>0.05，可知补肾养肝汤及舍曲林对患者治疗作用的影响不存在交互作用。

2.2 各量表评分比较

见表1。①统一Wilson病评定量表比较：采用配对t检验将患者治疗前后评分进行比较，对照组、补肾养肝汤组、舍曲林组总分较治疗前均下降，比较差异有统计学意义(P<0.05)，补肾养肝汤联合舍曲林组总分较前明显下降，比较差异有统计学意义(P<0.01)。②HAMA量表评分比较：四组治疗后评分水平均下降，同时，补肾养肝汤联合舍曲林组下降水平最为显著(P<0.01)。③HAMD量表评分比较：补肾养肝汤联合舍曲林组疗效最为显著(P<0.01)。④PSQI量表评分比较：补肾养肝汤组及舍曲林组对患者睡眠均具有改善作用(P<0.05)，然两者结合治疗对患者睡眠质量的改善效果更为显著，比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 各量表评分比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.3 临床疗效比较

见表2。采用Pearsonχ2检验对四组疗效进行比较，四组对患者均具有一定的治疗作用，且治疗效果不同或不全相同(P<0.05)，其中，补肾养肝汤联合舍曲林组对Wilson病合并焦虑抑郁的治疗总有效率高达90.00%，提示中西医联合治疗效果最为显著。

表2 四组临床疗效比较(例)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

Wilson病合并焦虑抑郁在临床上十分常见，其发病机制可能与铜离子大量沉积于大脑，损伤高级神经中枢有关，亦有学者认为铜离子沉积于大脑，导致额叶与边缘叶等之间的神经传导通路，从而引发患者的精神症状[12 ]，近年来越来越多的研究证实，Wilson病铜沉积导致的相关大脑部位脑白质的破坏，可导致额叶、颞叶、边缘系统、基底节区等之间情感控制的相关通路受损及信号传导障碍，从而使患者表现为焦虑、抑郁等症状[13]。在此基础上，许多学者针对Wilson病焦虑抑郁的发病机制提出假说，包括神经内分泌调节异常、单胺假说、受体假说等，这些假说使许多生物调节过程中对情感控制起到重要作用的物质包括相关神经递质5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等受到学者们的重视。许多研究亦证实了焦虑抑郁的发生可能与血清中5-羟色胺水平的下降有关[14]。舍曲林作为5-羟色胺再摄取抑制剂，通过抑制5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，从而发挥其抗焦虑抑郁的作用，同时还具有强大的抑制多巴胺回收的功能[15]。舍曲林起效快，半衰期短，在同类SSRI药物中，其不良反应也相对较少[16-18]。因此，舍曲林对于治疗Wilson病基础上合并的焦虑抑郁是十分理想的选择。

Wilson病的病因病机在结合我院前期研究基础上，总体可概括为“肝肾不足，痰瘀互结”[19-21]，而合并焦虑抑郁的患者，在中医上病属“郁证”，其病位在肝，Wilson病患者系先天不足，肾精亏虚，肝肾同源，肾精不足则肝血亦虚，血虚生风，肝失调达，情志失畅，肝失疏泄；铜毒日久，外泄无路，久而酿生湿热，湿则阻滞气机，气机运行不畅；患者饮食不节，损伤脾气，脾失健运，肝失疏泄，肝性喜条达而恶抑郁，肝主情志，情志失调，遂致肝气郁结。

本研究选用自拟方补肾养肝汤加减，方中重用熟地黄、五味子、巴戟天为君药，三药共奏滋补肝肾、益气滋阴之功；臣以丹参、莪术、姜黄活血通络、行气散结，生大黄、金钱草、黄连清热利湿、通腑解毒共为臣药；白芍、郁金、玫瑰花、远志疏肝解郁、理气安神共为佐药；使以甘草，调和诸药。诸药相合，共奏滋补肝肾、疏肝理气之效。在此方药基础上根据患者具体情况临证加减。

本研究采用补肾养肝汤加减联合舍曲林治疗Wilson病合并焦虑抑郁的患者，选用统一Wilson评定量表、HAMA、HAMD、PSQI量表分别对患者治疗前后的总体状况、焦虑抑郁程度及睡眠质量进行评估，同时采用不良反应量表(TESS)评估药物的不良反应并及时进行对症处理。结果显示，四组对患者均具有一定的治疗作用，其中以补肾养肝汤联合舍曲林的疗效最为显著(P<0.01)，且其有效率高达90%。王泽文等[22]研究发现，温补肾阳方可以通过调节大鼠脑内5-HT、DA、NE等单胺类神经递质紊乱状态以及提高转录因子CREB和脑源性神经营养因子BDNF mRNA的表达水平而发挥抗抑郁作用。王任烨等[23]研究发现，中药活性成分姜黄素可以显著增加额叶皮层、海马、下丘脑的单胺递质，同时逆转慢性应激大鼠海马脑区的p-CREB表达水平的减少从而发挥抗抑郁作用。潘开瑞等[24]研究发现，中药活性成分远志酊的抗抑郁机制可能与其增加脑组织内NE、5-HT、DA3等相关神经递质的含量及校正脑组织自由基系统失衡有关。因此，补肾养肝汤联合舍曲林改善Wilson病合并焦虑抑郁的机制可能与中西结合进一步调节体内相关神经递质水平、提高相关神经营养因子的表达、维持脑组织自由基系统平衡等有关。

然而，本研究总样本量少，治疗期间存在相关药物干预治疗，相关精神症状评估量表也较为单一，需要后期更多的样本验证并进行更加深入的研究。