中药浸洗防治卡培他滨相关性手足综合征疗效观察

李志丹，童康尔，朱伟伟

(绍兴市中西医结合医院，浙江 绍兴 312000)

手足综合征(Hand-Foot Syndrome, HFS)是抗肿瘤治疗期间出现的药物毒副反应，出现率较高，且与剂量累积相关，对皮肤、神经造成损伤；一般以麻木、刺痛、感觉异常为主要表现，严重者出现皮肤表面肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重疼痛等为主[1]；我们临床上常用的卡培他滨和氟尿嘧啶等抗癌药物，都是引起HFS的常见原因，多在药物使用后3天～10个月出现，部分患者停药后症状可自行缓解，一旦继续使用药物，HFS症状会再次出现。HFS目前已公认为卡培他滨(Capecitabine)所致的慢性剂量限制性毒性反应，发生率较高，成为目前临床尚亟待解决的重要难题[2]，影响正常的化疗疗程，以致如何解决这一难题变得极为重要。HFS防治的规范及指南仍无标准，但中医药在这方面应用研究已取得了一定的成效。本课题项目采用黄芪桂枝五物汤加味浸洗防治卡培他滨相关性手足综合征，疗效显著，副反应小，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2018年12月期间，我院肿瘤病区收治住院的经病理明确为晚期恶性肿瘤，并给予单药卡培他滨化疗的患者50例作为研究对象。采用随机单盲法予以分组，分治疗组及对照组各25例患者；治疗组中男11例，女14例；平均(64.84±7.02)岁；乳腺癌6例，胃癌12例，大肠癌7例；中医症状积分(4.16±3.12)分；卡氏评分(KPS)(77.20±5.42)分。对照组中男12例，女13例；平均(63.56±7.21)岁；乳腺癌6例，胃癌13例，大肠癌6例；中医症状积分(5.20±3.52)分；KPS(76.80±6.27)分。两组患者比较，性别、年龄、病种、中医症状积分、KPS评分差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准、纳入标准及排除标准

HFS的诊断参照相关文献[3]标准拟定。纳入标准：①已病理确诊的晚期肿瘤患者；②均使用卡培他滨单药化疗；③年龄≤75岁，体力状况(KPS)评分[4]≥60分；④语言表述能力正常，排除智力、精神障碍，并自愿签署知情同意书。排除标准: ①出现肿瘤晚期病情急剧恶化或无法耐受化疗者；②因个体差异，对所用药物过敏者；③合并有心脑血管病及肝肾肺相关严重疾病者；④依从性差而无法正确配合使用药物者；⑤治疗期间自行要求研究中止者；本次研究前由医院伦理委员会审核通过。

1.3 治疗方法

通过随机单盲法将所有病例分为两组，选择单药化疗药物卡培他滨(商品名：希罗达；规格：0.5 g:12片/盒)，用量2500 mg/m2口服，每日2次，第1～14 d口服，21 d为一个治疗周期，每周期休息7 d。对照组患者化疗期间采用常规方法预防，做好肢体保暖工作，平时穿戴手套、不穿过紧的鞋子，减少表面摩擦及受压，尽量避免暴晒及冷水刺激，必要时外用肤必润软膏等，如果出现水泡及症状加重及时给予对症处理。治疗组患者化疗起始便同期使用中药浸洗，选用本科室临床经验方，以黄芪桂枝五物汤加味(已通过前期患者预试，效果较好)，药用黄芪30 g，桂枝10 g，白芍20 g，生姜10 g，大枣30 g，炒白术20 g，茯苓20 g，丹参20 g，野菊花15 g，紫花地丁15 g，每日1剂，采用煎药机水煎成400 mL药液分装2袋，每次取用1袋，兑水1 500 mL(水温34～37℃)，手足各浸洗10 min，2次/日，连用7 d为一个观察周期，共观察6个周期。

1.4 观察指标

①参照美国国立癌症研究所制定的NCI分级标准[5]：0级:正常，无任何明显手和(或)足不良反应；Ⅰ级:表现为手和(或)足麻木、感觉异常、红斑等不适，患者的日常生活未受影响；Ⅱ级:表现为手和(或)足红斑、肿胀伴有疼痛，对患者日常生活造成一定的影响；Ⅲ级:表现为手和(或)足湿性脱屑、水疱、手足溃疡并伴严重的疼痛，严重影响到患者日常生活。HFS发生率=HFS发生例数/患者总例数×100%。②数字疼痛强度量表(Numerical Rating Scale,NRS)评分：0分，无痛；1～3分，轻度疼痛(未影响正常睡眠)；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛(不能入睡或出现睡眠中痛醒)；10分，剧痛。③中医症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)，选择皮肤干燥、麻木、红肿及灼痛四种常见症状，按正常、轻、中、重分为四级，分别以0、1、2、3计分，对治疗后患者的一般症状评分进行比较。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 HFS的发生率比较及分级情况

HFS总发生率治疗组为35%，明显低于对照组68%，差异具有统计学意义(P<0.05)；NCI分级Ⅱ级以上患者的发生率治疗组低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 疼痛的发生率比较及NRS评分

疼痛发生率治疗组为32%，明显低于对照组64%，差异具有统计学意义(P<0.05)；NRS评分强度治疗组明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者HFS发生率比较

注:与对照组比较，*P<0.05

表2 两组患者疼痛情况比较

注:与对照组比较，*P<0.05

2.3 中医症状计分情况

患者治疗前后的中医症状计分改善情况比较，治疗组患者治疗后计分明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后中医症状计分比较

注:与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

手足综合征(HFS)为化疗药物治疗后的常见毒副反应，发病机理目前仍未明确，相关机理包含环加氧酶(COX-2)的表达过度，胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)过高表达或二氢嘧啶脱氢酶(DPD)表达下降或活性减低，卡培他滨药物在体内代谢后的物质以及局部压力、温度改变等相关[6]；卡培他滨(Capecitabine)为口服抗肿瘤药物，是新一代的氟尿嘧啶类制剂, 其机理是药物口服后在体内代谢转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)，从而发挥药物的抗肿瘤作用，在晚期乳腺癌、结直肠癌及胃癌等单药或联合化疗中广泛运用[7]，其最大的优势在于高效低毒、用药方便等；卡培他滨的化疗期间HFS较常出现，在部分需卡培他滨化疗的乳腺癌及大肠癌患者研究中, HFS发生率大概19%～68%，其产生的疼痛、感觉异常等症状给患者造成了身心伤害，严重者需中断化疗。

目前是否存在理想的HFS治疗药物, 答案当然是否定的；部分患者采用COX-2抑制剂(如塞来昔布)虽然有效, 但存在可导致心血管意外增加的风险因素；作为常规预防的B族维生素(VitB6), 也未通过临床随机对照实验进一步加以证实；临床医师多采取对症处理为主,难以达到满意的疗效。中医有其特色的优势，特有的“统一整体观”加以辨证论治，在增效减毒方面有奇特的临床疗效；同时，中医外治法得以临床应用为中医医疗技术在肿瘤的治疗中拓宽了道路。

中医多将HFS归入“血痹”一病，该病名首现于《黄帝内经》，其曰“邪入于阴，则为血痹”；《内经》中还指出黄芪桂枝五物汤作为治疗“血痹”的经典方剂。中医认为，本病当以气血虚衰为其本，营血虚滞为其标；气虚则肺不足，卫表不固，化气行血之功能受阻，治拟温阳行气、祛邪活血为法。其症在表，法以外治，辨证则以扶助正气、活血解毒祛瘀施治，可彰显疗效。“外治之理，即内治之理，外治之药亦即内治之药，所异者法耳。”《理论骈文》成为外治法理论的最初思想，影响甚远。外治与内治同为中医基本疗法，术虽相异，其本为一。中医治病，辨证为主，配合脏腑辨证及八纲辨证，遣方选药治疗；内治法依此，外治法亦然；中医外治法的遣方选药，也应遵循中医基础理论和中药基本药理的指导方向；两者的差异仅给药方法与途径不同而已。《伤寒杂病论》一书也有中药外治法的相关记载，“黄连粉”“苦参汤”便是其中关于外治的运用，后世曾将该书誉为“外治之祖”。中药浸洗为中医外治的其中一种方式，用于治疗HFS，采用中药外用，使药液通过表皮、孔窍及腧穴等加以吸收进入体内，通过血脉运行输布全身，发挥药物的治疗作用。HFS为皮肤表浅发病，给予中药浸洗，可促进表皮吸收，使药液直达病所，操作简单、起效迅速、耐受性好，患者对治疗的依从性较高。

本研究采用本科室经验方黄芪桂枝五物汤加味煎煮产生的药液兑水浸洗防治手足综合征，疗效明显。组方：生黄芪、桂枝、白芍、生姜、大枣、炒白术、茯苓、丹参、野菊花、紫花地丁；方中君用黄芪，配生姜，以益气补虚、通阳发表，药行与表，可固卫表而行气血，气血畅则肌肤麻木自消；取桂枝之功以辛温通阳、发表化气，温经通痹风寒自散；黄芪、桂枝相配，益气而振卫阳，固表不留邪，两药共奏益气温阳、和血通经之功；辅以白芍，解肌通脉而行调和营卫之功；不通则痛，用丹参以活血祛瘀，血脉通则疼痛自除；加用清热解毒、消肿止痛之野菊花、紫花地丁；最后用大枣甘温益气以调和诸药，增强整体之功效。研究表明，黄芪桂枝五物汤的功效包含抗炎、镇痛以及增强免疫功能等[8]；方中“黄芪、桂枝、白芍”三药具扩血管，改善肢端末梢循环，促进肢体血液循环[9]；同时，黄芪能增强机体抗氧化能力，清除氧自由基等[10]，亦可增强表皮复原。黄芪桂枝五物汤煎煮产生的药液的有效成分中含“桂皮醛”，其具有抗炎和保护神经的功效[11]，作用机体可促进恢复。本研究结果显示，中药治疗组患者HFS总发生率、疼痛发生率、NRS评分及治疗后中医症状学计分比较明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，中药浸洗防治卡培他滨相关性手足综合征，疗效显著，副反应较小，在症状改善的同时，使患者对化疗药物的耐受性得以增强，对于保证化疗疗程、提高患者生活质量起到了积极的作用，是中医医疗技术在临床治疗应用中的有效实施，值得我们进一步深入研究及加以推广，但由于医院等级规模及病源限制，尚缺乏多中心、大样本的研究。