老年2型糖尿病合并结直肠癌患者炎症反应和凝血纤溶功能变化

朱伟强 孙华新 祁娜 张亨林

(1昆山市第二人民医院肛肠科，江苏 昆山 215300；2上海复旦大学附属肿瘤医院昆山分中心肿瘤外科)

2型糖尿病(T2DM)和结直肠癌(CRC)近年发生率均呈升高趋势，对人类健康造成严重威胁。2型DM处于一种慢性炎症状态〔1〕；炎症中恶性肿瘤的发生中也发挥重要作用，炎症反应可刺激CRC细胞生长和增殖，从而促进CRC的发生发展〔2〕。T2DM患者各种凝血酶、纤维蛋白原(Fbg)等显著升高，处于高凝状态〔3,4〕。近年研究发现CRC也处于高凝状态，且血液高凝状态与CRC患者的临床分期、转移关系密切〔5,6〕。本文对老年T2DM合并CRC患者炎症反应和凝血纤溶功能进行研究，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择昆山市第二人民医院肛肠科2013年1月至2017年12月老年T2DM合并CRC患者80例作为DM+CRC组，同期老年无糖尿病(DM)的CRC患者80例作为CRC组，老年健康体检者80例作为C组。研究经伦理委员会审批后进行。三组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，CRC组和DM+CRC组肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤临床分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

纳入标准：年龄60岁以上，资料完整，CRC经病理证实，且为首诊患者、未进行放化疗等治疗，签署知情同意书。排除标准：1型DM者，DM家族史者，家族性易栓症、溃疡病史者、严重外伤史、血栓等高凝状态疾病者，感染性或炎症性疾病者，免疫系统疾病者，其他恶性肿瘤者，近期服用抗凝药物者，免疫制剂及抗菌药物者，家族性腺瘤性息肉病者，结直肠多发性息肉者，拒绝参与者。

表1 三组一般资料比较

1.2研究方法 血清白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平测定：CRC组和DM+CRC组患者采集术前外周静脉血、C组采集体检当天外周静脉血，离心(3 000 r/min)留取血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清IL-6、IL-10、TNF-α水平(试剂盒购自美国BD公司)。

凝血和纤溶指标测定：留取CRC组和DM+CRC组患者采集术前外周静脉血、C组采集体检当天外周静脉血，送昆山市第二人民医院检验科测定凝血指标凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)和纤溶指标纤溶酶原激活抑制物(PAI)-1、D二聚体(D-D)。

1.3统计学方法 采用SPSS20.0软件进行方差分析、t及χ2检验，相关性采用Spearman分析。

2 结 果

2.1各组炎性细胞因子水平比较 三组血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差异有统计学意义(P<0.05)，其中CRC组和DM+CRC组血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著高于C组(P<0.05)，DM+CRC组血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著高于CRC组(P<0.05)。见表2。

表2 各组炎性细胞因子水平比较

与C组比较：1)P<0.05;与CRC组比较：2)P<0.05，下表同

2.2三组凝血和纤溶功能比较 三组PT、APTT、PAI-1差异无统计学意义(P>0.05)，三组Fbg、D-D差异有统计学意义(P<0.05)，其中CRC组和DM+CRC组Fbg、D-D高于C组(P<0.05)，DM+CRC组Fbg、D-D高于CRC组(P<0.05)。见表3。

2.3CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与Fbg、D-D相关性 CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与Fbg呈正相关(P<0.05)，与D-D无相关性(P>0.05)。见表4。

表3 三组凝血和纤溶功能比较

表4 CRC+DM患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平与Fbg、D-D的相关性

3 讨 论

T2DM患者机体存在慢性炎症状态，高血糖可单独或者和IL-6、TNF-α等一起激活核因子-κB，核因子-κB进一步触及IL-6、TNF-α等炎症细胞因子的产生和释放，故T2DM患者血清IL-6、TNF-α等炎症细胞因子水平升高〔7～9〕。炎症和恶性肿瘤的发生发展关系也比较密切，恶性肿瘤患者多数存在免疫功能异常〔10〕。IL-6、TNF-α为Th2细胞分泌的炎性细胞因子，具有促炎作用；IL-10为Th1细胞分泌抗炎因子。在CRC患者中，Th1/Th2免疫反应平衡失调，向Th2方向漂移，血清IL-6、TNF-α水平升高〔11，12〕。IL-10为重要的免疫调节因子，IL-10对促炎因子有抑制作用，故具有抗炎作用；IL-10可与IL-10受体结合发挥抑制上皮细胞生长及抑制血管生成的作用；IL-10还可刺激恶性肿瘤细胞增殖，抑制恶性肿瘤细胞凋亡。本研究表明T2DM可促进CRC患者机体炎症状态更显著。

T2DM患者机体处于高凝状态，Fbg、D-D等水平升高〔13〕。如曲歌乐等〔14〕研究发现T2DM患者Fbg、D-D水平升高，机体存在凝血纤溶异常。多数恶性肿瘤患者也存在凝血纤溶功能异常。Fbg为一种多功能蛋白质，可影响多种细胞过程，在恶性肿瘤形成阶段，Fbg为细胞外基质支架，连接肿瘤细胞和生长因子，调节肿瘤恶性转化和侵入；恶性肿瘤细胞和成纤维细胞生长因子结合可释放Fbg，恶性肿瘤细胞还可将Fbg和蛋白胶黏剂释放入细胞外基质中，促进细胞黏附，促进血管生长过程，从而促进恶性肿瘤细胞生长〔15〕。D-D为机体纤溶亢进和高凝状态的主要分子标志物，其水平升高可反映继发性纤溶活性增加。恶性肿瘤患者血清D-D水平升高，其原因可能为恶性肿瘤细胞的纤维蛋白溶酶激酶活性较高，激活纤溶酶，从而诱发纤维蛋白溶解，引起D-D水平升高；恶性肿瘤细胞可导致大量尿激酶型纤维蛋白原激活物分泌，导致纤维蛋白溶解，从而引起血清D-D水平升高〔16，17〕。故恶性肿瘤患者凝血纤溶功能异常主要表现为Fbg、D-D水平升高。本研究表明T2DM可促进CRC患者机体高凝状态的发展。

炎症因子和高凝状态关系密切，炎症细胞因子为导致凝血激活的重要因素之一，研究发现IL-6、TNF-α等炎症细胞因子在凝血激活和生理性抗凝的调节中发挥重要作用〔18〕。炎症可刺激恶性肿瘤细胞、血管内皮细胞、单核细胞等表达组织因子，组织因子的高表达可启动外源性凝血途径级联反应，从而导致凝血的发生。在炎症反应存在时，抗凝血酶的合成和分泌受损；促炎因子还可抑制黏多糖的合成和释放，从而影响抗凝血酶的活性；促炎因子还可通过组织因子途径抑制物途径影响凝血功能〔19〕。本研究表明CRC+DM患者机体炎症反应和凝血功能之间关系密切，炎症反应可促进凝血的发生。

综上所述，老年DM促进CRC患者机体炎症状态和高凝状态的发展，炎症因子可增加凝血的激活，故对老年CRC+DM患者应主要血清炎症因子和凝血抗凝状态检测，必要时给予相应的抗凝等治疗，以降低血栓等并发症的发生。